2 forskjellige veier for aktivering av komplement
Mange av komplementkomponentene i omløp er funksjonelt inaktive. Aktivering av en komplementkomponent fører til aktiveringen av en andre komplementkomponent.
Den aktiverte andre komponenten virker på den tredje komplementkomponenten; aktiveringen av andre komplementkomponenter fortsetter på denne sekvensielle måte. Dermed aktiveres komplementsystemet gjennom en sekventiell kaskadlignende mote (f.eks. Ordne 9 steiner ved siden av hverandre og trykk den første steinen. Den første steinen faller over den andre steinen og skyver den andre steinen til å falle. Den andre steinen faller på den tredje stein, som svinger faller på den fjerde steinen, og så videre til den siste niende steinen faller.) (figur 10.1).
Fig. 10.1 A til C: Et eksempel for å beskrive den kaskadlignende mote for komplementaktivering.
(A) Ni steiner arrangeres side om side. (B) Den første steinen skyves og den faller og skyver den andre steinen. (C) Fall av den første steinen resulterer til slutt i høst av den siste niende steinen
Aktivering av komplement skjer via to forskjellige veier:
Jeg. Komplementaktiveringsveien oppdaget først kalles den klassiske banen for komplementaktivering.
ii. Komplementaktiveringsbanen oppdaget senere kalles alternativ vei for komplementaktivering. Mekanismene for initiering av aktivering av disse to banene er forskjellige. Likevel fører begge veiene til spaltningen av komplementkomponenten 3 (C3). C3 er vanlig for begge veier, og hendelsene som oppstår etter spaltningen av C3 er like i begge veier.
1. Klassisk vei for komplementaktivering:
Binding av antistoff mot antigen i omløp eller antigen på målcelle (som mikrobe) initierer aktiveringen av klassisk komplementbane (figur 10.2). Binding av antistoffer mot antigener utsetter C1q-bindingsstedene på Fc-regionen av antistoffmolekyler. Komplementkomponenten Cl er laget av 3 proteiner betegnet Clq, Clr og Clqr2S2. Clq-delen (av Cl) binder til C1q-bindingsstedene på antigenbundne antistoffer.
↓
Binding av C1q til antistoff induserer en konformasjonsendring i C1r. Konformasjonsendringen gjør C1r til et aktivt enzym, betegnet C1r.
Cir sprer C1s. De klyvede C1'er blir et aktivt enzym designet C1s.
↓
C1s slår igjen to komplementkomponenter, C4 og C2.
Jeg. C4 spaltes i C4a og C4b-fragmenter. C4b-fragmentet fester seg til den mikrobielle celleoverflaten.
ii. C2-komponenten festes til C4b. C2-komponenten festet til C4b spaltes i C2a og C2b-fragmenter med C1s. C2b-fragmentet diffunderer bort og etterlater et C4b2a-kompleks på den mikrobielle celleoverflate.
↓
C4b2a-komplekset virker på C3 og spalter C3 i C3a- og C3b-fragmenter. (Siden det komplekse C4b2a spalter C3, kalles C4b2a-komplekset også C3-konvertase.)
↓
C3b-fragment binder til C4b2a tørre former et C4b2a3b-kompleks. (Noen C3b-fragmenter binder målcelleoverflaten og virker som opsonin for fagocytose av målcellen.
↓
C4b2a3b-komplekset spalter C5 i C5a og C5b. (Siden C4b2a3b spalter C5, kalles C4b2a3b-komplekset klassisk C5b-konvertering.) C5b-fragmentet binder seg til overflaten av mikroben.
↓
C6 binder seg til C5b og danner et C5b6-kompleks.
↓
C7 binder seg til C5b6 og danner et C5b67-kompleks. Den hydrofobe regionen i C5b67-komplekset binder seg til fosfolipider av den mikrobielle cellemembranen, og C5b67-komplekset blir satt inn i den mikrobielle cellemembranen.
↓
C8 binder til C5b67 og danner et C5b678-kompleks. C5b678-komplekset skaper en liten pore (10-A diameter) i den mikrobielle cellemembranen.
↓
Mange molekyler (10 til 17 molekyler) av C9 binder til en C5b678 for å danne C5b6789 (n) kompleks. C5b6789 (n) -komplekset kalles også som membranangrepskompleks (MAC). MAC-komplekset øker porestørrelsen til 70-100 A på den mikrobielle cellemembranen (Figur 10.3). Mange MAC-er dannes under komplementaktivering, og hver MAC er i stand til å punche et hull på cellemembranen (figur 10.4). På grunn av det høye osmotiske trykket i mikrobialcellen, kommer vann fra utvendig inn i mikroben. Følgelig sveller den mikrobielle cellen og brister (dvs. mikrobe lysene).
Fig. 10.3: Membranangrepskompleks .
C5b6789 (n) komplekset dannet ved komplementaktivering kalles også som membranangrepskompleks (MAC). MAC er et sylinderlignende produkt og støtter et hull i cellemembranen. Gjennom sylinderen som hulvann og molekyler strømmer inn og ut av cellen, noe som resulterer i cellens død
Dermed resulterer aktiveringen av klassisk komplementbane med antigenbundet antistoff i lysen av den mikrobielle celle som uttrykker antigenet. Siden den klassiske banen er initiert av antistoff, spiller den klassiske banen en rolle i oppnådde immunresponser. I fravær av spesifikke antistoffer mot en mikrobe (som kommer inn i kroppen), vil den klassiske komplementveien ikke aktiveres (selv om alle komplementkomponentene som er nødvendige er tilstede i kroppen).
De andre komplementfragmentene (som C4a, C3a og C5a) dannet under komplementaktivering har mange viktige funksjoner, og de er beskrevet senere (tabell 10.2).
Alternativ vei for komplementaktivering:
I motsetning til den klassiske komplementveien krever den alternative komplementvei ikke antistoffer mot antigener for initiering av komplementaktivering. Dette impliserer at den alternative vei aktiveres selv under den første inngangen av antigenet. Med andre ord aktiveres alternativ vei under en medfødt immunrespons. Den alternative komplementbanen spiller en viktig defensiv rolle mot mikrober så snart mikrober går inn i verten.
C3, faktor B, faktor D og properdin er de fire serumproteiner involvert i initiering av alternativ komplementbaneaktivering (Figur 10.5, Tabell 10.3).
C3-molekylet har en ustabil tioesterbinding. På grunn av tioesterbindingens ustabile natur hydroger C3 i blod spontant til C3a og C3b. Hvis en mikrobe skjer for å være tilstede nær stedet for C3b-dannelse, festes C3b-fragmentet til den mikrobielle celleoverflaten.
↓
Faktor B binder seg til C3b på overflaten av mikroben.
↓
Faktor D virker enzymatisk på den C3b bundne faktor B for å produsere to fragmenter, fragment Ba og fragment Bb. Fragment Ba diffunderer bort og et C3bBb-kompleks dannes. C3bBb-komplekset har en halveringstid på bare 5 minutter. Men binding av et annet serumprotein kalt properdin, utvider halveringstiden til C3bBb til 30 minutter.
↓
C3bBb-komplekset spalter et annet C3-molekyl for å produsere C3a- og C3b-fragmenter. (C3bBb-komplekset kalles alternativ C3-konverterase.) Fragmentet C3b binder seg til C3bBb og danner C3bBb3b-kompleks.
↓
C3bBb3b-komplekset spalter C5 til C5a og C5b (og dermed kalles C3bBb3b som alternativ C5-konverase). Senere komplementaktiveringstrinn ligner trinnene i klassisk komplementaktiveringsvei.
C6 binder seg til C5b og former C5b6-komplekset.
↓
C7 binder til C5b6 og former C5b67-kompleks.
↓
C8 binder til C5b67 og danner C5b678-kompleks.
↓
Mange molekyler av C9 binder til C5b678 og danner C5b6789 (n) kompleks (membranangrepskompleks). Membranangrepskompleksene støtter hull i den mikrobielle celleveggen og fører til den mikrobielle lysis.
Amplification of Complement Activation Steps:
Komplementkomponentene i blodet er i en funksjonell inaktiv tilstand. Noen av komplementkomponentene er proenzymer. Når proenzymet spaltes i to fragmenter, oppnår en av fragmentene enzymatisk aktivitet.
Hvert enzymmolekyl dannet ved hvert trinn av komplementaktivering virker på mange molekyler av den etterfølgende komplementkomponent, hvilket resulterer i aktivering av mange komplementkomponenter. Dermed øker antallet komplementkomponenter som aktiveres ved hvert trinn mange ganger, slik at enorme mengder membranangrepskomplekser og andre komplementfragmenter blir produsert (f.eks. Et enkelt C3-konvertasemolekyl kan virke på 200 C3 molekyler og generere 200 C3b-fragmenter.) Slike amplifikasjon av komplementaktivering ved ulike trinn hjelper verten med å produsere et effektivt komplement-mediert forsvar.
Ikke-immunologisk aktivering av Classic Complement Pathway:
Vanligvis initieres den klassiske komplementveisaktiveringen ved binding av C1q til antistoffet som allerede er bundet til antigenet (dvs. initieringen av klassisk vei for komplementaktivering er immunbasert). Imidlertid kan den klassiske komplementbaneaktiveringen også initieres ved ikke-immunologiske midler.
Jeg. Noen bakterier (som Esch.coli og noen Salmonella-stammer) og virus (for eksempel Para-influensavirus og HIV) binder direkte til Clq og initierer komplementaktivering. Slike ikke-immunologiske aktivering av klassisk vei kan være nyttig for verten a) å opptre mot mikrober som en medfødt immunrespons, og b) å opptre mot mikrober selv før antistoffene binder til mikrober.
ii. Uratkrystaller, bakterielle endotoksiner og heparin kan også initiere ikke-immunologisk initiering av klassisk komplementbane.
2. Lektinbane av komplementaktivering:
Nylig er en tredje vei for komplementaktivering kalt "lectin-vei for komplementaktivering" blitt beskrevet. Lectins er proteiner som binder seg til karbohydrater. Trinnene i lektinbane er lik den for klassisk vei bortsett fra at lektinveien ikke krever antistoff for å initiere komplementaktivering.
Mannos bindende lektin (MBL) er et akutt fase protein produsert under akutt inflammatorisk respons. MBL har en struktur som ligner C1q. To andre molekyler kalt MBL-assosiert serinproteaser 1 og 2 (MASP-1 og MASP-2) er assosiert med MBL-aktiveringen av komplement-systemet. MBL- og MBL-assosierte serinproteaser antas å virke som C1q, C1r og C1s av den klassiske komplementveien.
MBL binder seg til karbohydratmolekyler på bakteriell celleoverflate.
↓
Deretter aktiveres MBL-assosierte serinproteaser 1 og 2, som fører til spaltning av C4 og C2.
↓
De etterfølgende trinnene ligner på klassisk komplementaktivering.
Imidlertid er mange detaljer av lektinbane ennå ikke kjent. Siden lectinbanen ikke krever spesifikke antistoffmolekyler for aktivering, er det foreslått at lectinvei for komplementaktivering kan være en av de viktige medfødte forsvarsmekanismer. MBL anerkjenner et bredt spekter av klinisk signifikante bakterier, virus, sopp og parasitter.
Mutasjoner i MBL-genet er kjent for å resultere i suboptimale plasmanivåer av MBL eller MBL-mangel. På grunn av overlappende tiltak av mange andre immunmekanismer forårsaker lave nivåer av MBL normalt ikke kliniske symptomer hos immunkompetente personer. Men MBL-mangel er en signifikant risikofaktor for infeksjoner hos pasienter med nedsatt immunforsvar (som kreftpasienter ved kjemoterapi).
