B-lymfocytter: aktivering, minne, hemming og andre detaljer (med diagrammer)

B lymfocytter:

B-lymfocytt avledet sitt navn fra modningsstedet, bursa av Fabricious, i fuglene.

B-lymfocytter produseres fra de hematopoietiske stamceller i benmarg hos voksne. De modne B-lymfocyttene frigjort i sirkulasjon fra beinmargen er i en hvilende eller jomfru tilstand. Hvile B-lymfocytter secernerer ikke antistoffer. I stedet uttrykker hvilende B-celler overflateimmunglobulin (sig) på membranen.

B-celleutvikling:

Det er anslått at 5 x B celler / dag produseres i benmargen. Imidlertid slippes bare 10 prosent av disse B-cellene inn i sirkulasjonen. De resterende 90 prosent B-cellene produserte hver dag dø i beinmargen. Under utviklingen i beinmargene blir enormt antall utviklende B-celler drept av en prosess kjent som negativt utvalg av B-celler. De utviklende B-celler som er i stand til å reagere med selvantigener, blir drept i beinmargen.

Humoral immunrespons:

Det er to armer av oppkjøpt immunitet som kalles humoral immunitet og cellemediert immunitet. B-celler er involvert i den humoral immunitet. Ved antigenbinding aktiveres B-cellen. Den aktiverte B-cellen deler seg flere ganger for å produsere plasmaceller og minne B-celler. Plasmaceller utskiller antistoffer, og antistoffer er de viktigste molekylene i det humoral immunresponset.

Fig. 8.1: B-celleaktivering.

En hvilende B-celle aktiveres ved binding av dens overflateimmunoglobulin (slg) med antigen. Aktivert B-celle deles gjentatte ganger. Noen av dattercellene blir effektor (plasma) celler og andre blir minne B-celler. Plasma cellen utskiller antistoffer.

Plasma cellen har kort levetid og dør om noen dager. Minne B-cellene er i hvilestatus, og de forblir i verten i mange måneder til år. Når minnet B-cellen skjer for å kontakte det tilsvarende antigenet (som induserte produksjonen av minne B-celler fra en aktivert B-celle), blir minnet B-cellen aktivert. Den aktiverte B-cellen deler mange ganger for å produsere effektor- (plasma) -celler og minne B-celler

B-lymfocytaktivering:

De modne B-lymfocyttene frigjort fra benmargen er i hvilestatus, og de secreterer ikke antistoffer. Den hvilende B-cellen, som ikke kommer i kontakt med antigenet, dør innen få dager. Mens en hvilende B-celle, som binder til antigenet gjennom B-celleoverflaten, immunoglobulin (sig) blir aktivert. Den aktiverte B-cellen deler og produserer plasmaceller og minne B-celler.

Aktivering av B-celle krever to signaler og cytokiner fra _TH- celle:

Jeg. Det første signalet er tilveiebrakt ved binding av antigen til overflateimmunoglobulins [sIgs; også kalt membranimmunoglobulin (mig)] på B-celleoverflaten.

ii. Cell-til-cellekontakt mellom B-celle og _TH- celle gir det andre signalet som kreves for B-celleaktivering.

Binding av antigen til overflateimmunoglobulinets gir det første signal og initierer B-celleaktivering. Antigenet binder seg til B-celler og krysskobler sIgs.

↓

Sig-antigenkomplekset internaliseres i B-cellen ved endocytose (referert til som reseptormediert eller immunoglobulin-mediert endocytose).

Fig. 8.2: T Helpercelle og B-celleaktivering.

Sigene på en hvilende B-celle binder til antigenet og antigenet internaliseres. Lysosomale enzymer klyver antigenet i små peptider og kompliserer dem til MHC klasse II antigenet. MHC klasse ll-antlgenpeptidkomplekset uttrykkes på overflaten av B-cellen.

Følgende bindinger forekommer mellom molekylene på B-celle og T-celle:

1. T-celle-reseptoren (TCR) av hjelper T-cellen binder seg til MHC klasse II-antigenpeptidkomplekset på B-cellen.

2. Bindingen mellom CD40L molekyler (på T-celle) med CD40 (på B-celle) gir det andre signalet for B-celleaktivering.

3. CD28-molekylet (på T-celle) interagerer med B7 (på B-celle) og gir det nødvendige stimulerende signal til B-celle. Videre binder cytokinene utskilt av T-celle til B-celle-cytokinreceptorer på B-celle og hjelper i B-celleaktivering

Det internaliserte antigenet blir behandlet til antigenpeptider gjennom endocytisk vei. Lysosomale enzymer fra B-cellen spalt antigenet i korte antigenpeptider.

↓

Det korte antigenpeptidet er kompleksdannet til MHC klasse II molekyl. MHC klasse Il-antigenpeptidkomplekset blir transportert til B-celleoverflaten og uttrykt på overflaten av B-cellen.

↓

MHC klasse II antigenpeptidkomplekset på B-celle presenteres for _TH- cellen. Det tar vanligvis ca. 30-60 minutter for B-cellen å behandle og presentere antigenet til _TH- cellen. (Antigenbinding til sIgs på B-celle induserer også B-cellen til å uttrykke et stort antall klasse II-molekyler og B7-molekyler på B-celleoverflaten. Induksjon av MHC klasse II-molekyluttrykk hjelper i bedre presentasjon av MHC klasse Il-antigenpeptidkompleks til T _H- celle.)

↓

T-celle-reseptoren (TCR) av _TH- cellen binder seg til MHC klasse Il-antigenkomplekset på B-cellen og danner et TB-konjugat.

↓

Det andre signalet for B-celleaktivering er tilveiebragt ved direkte kontakt mellom noen molekyler på _TH- celle og B-celle. Samspillet mellom CD40 molekyler på B-celle og CD40L (CD40 ligand) på T _H- cellen leverer det andre signalet som trengs for B-celleaktivering. Generelt virker antigenbindende til overflateimmunoglobulin og CD40L-stimulering synergistisk for å utløse B-celleaktivering.

↓

Også, B7 molekyler (på B-celle) interagerer med CD28 molekyler (på T _H celle). Denne celle-til-celle-interaksjonen gir et stimulerende signal som kreves av _TH- cellen for T-celleaktivering. Den aktiverte _TH- cellen utskiller i sin tur mange cytokiner, slik som IL-2, IL-4, IL-5 og andre.

↓

Den aktiverte B-cellen uttrykker overflate reseptorer for forskjellige cytokiner, slik som IL-2, IL-4, IL-5 og andre. Cytokinene utskilt av _TH- celle binder til deres respektive reseptorer på B-celle og hjelper til videre spredning og differensiering av B-celle.

↓

Den aktiverte B-cellen deler mange ganger. Noen av dattercellene blir plasmaceller og andre blir minne B-celler.

Bortsett fra sIgs, spiller noen andre molekyler på B-celleoverflaten viktige roller ved B-celleaktivering. De er Ig-a / Ig-P-kjeder, B-celle-med-reseptorkompleks og CD22-molekyler på B-celleoverflaten.

B-cellereceptor og B-celleaktivering:

Hver sig på B-celle er assosiert med to signal-transducerende Ig-a / Igβ heterodimerpolypeptider for å danne B-celle-reseptor (BCR). Ig-a og Ig-P polypeptidkjedene har lange cytoplasmatiske haler. De cytoplasmatiske haler av både Ig-a og Ig-p-kjedene inneholder 18-resten-motivet betegnet det immunreceptor-tyrosinbaserte aktiveringsmotivet (ITAM).

Antigenbindingen og kryssbindingen av segene gir den initiale stimulansen for B-celleaktivering. Stimuleringen fremstilt ved kryssbinding av sIgs blir transdusert inn i B-cellen ved hjelp av cytoplasmatiske haler av Ig-a / Ig-P. B-celleaktiveringssignalet medieres av proteintyrosinkinaser (PTKs). Signaltransduksjonsprosessene fører til generering av aktive transkripsjonsfaktorer. Transkripsjonsfaktorene stimulerer transkripsjonen av spesifikke gener i kjernen til B-cellen.

Fig. 8.3: B-celle-reseptor.

(A) Overflateimmunoglobulinet (sIg) og to signal-transducerende Ig-a / Ig-P polypeptidkjeder danner B-celle-reseptoren på B-cellemembranen. Ig-a / Ig-P-kjedene har lange cytoplasmatiske haler. Den cytoplasmatiske halen inneholder 18-res motivet kalt immuno-reseptor tyrosinbasert aktiveringsmotiv (ITAM). (B) Initiering av B-celleaktivering. Antigenet binder og krysser sammen de tilstøtende sIgs på B-cellen. Antigenbindingen med sIgs gir det opprinnelige signalet for B-celleaktivering. Ved kryssbinding av sigene, interagerer ITAM med mange medlemmer av Src-familien av tyrosinkinaser (Fyn, BIk og Lck) og aktiverer kinaser

B-celleceptor-kompleks og B-celleaktivering:

B-celle-coreceptorkomplekset består av tre proteinkjeder betegnet CD19, CR2 (CD21) og CD81 (TAPA-1) (figur 8.4). CD19 har en lang cytoplasmatisk hale og tre ekstracellulære Ig-fold-domener. CR2 (komplementreceptor 2) virker som en reseptor for C3d, et nedbrytingsprodukt dannet under komplementaktivering. CD81 er en membran-sparm polypeptidkjede.

Fig. 8.4: B-celle-coreceptor.

Tre B-cellemembran-polypeptidkjeder utgjør sammen B-celle-coreceptoren. GDI 9 har en lang cytoplasmatisk hale og tre ekstracellulære Ig-fold-domener. CR2 (komplementreceptor) har en kort cytoplasmatisk hale. Ekstracellulær del av CR2 virker som en reseptor for komplementfragment C3d. CD81 er en membran-spenningspolypeptidkjede

Antistoffer dannet mot et antigen binder til det spesifikke antigenet.

↓

Bindingen av antistoff med antigen aktiverer den klassiske komplementveien og fører til avsetning av C3d på antigenet.

↓

Når antigenet i antigen-antistoffkomplekset binder seg til en B-celle, binder tilstøtende CR2-molekylet (på B-celle) til C3d på antigenet (CR2 virker som en reseptor for C3d). Således blir sIgs og B-celle-med-reseptor brodannet til hverandre gjennom antigen-antistoffkomplekset (figur 8.5).

↓

Tverrbindingen av sIgs med med-reseptor gjør det mulig for CD19-kjeden (av B-celle-samreseptoren) å interagere med Ig-a / Ig-β-kjeder av B-celle-reseptor. Ko-reseptorkomplekset tjener til å amplifisere de aktiverende signaler som sendes gjennom BCR.

CD22 og negativt signal for B-celleaktivering:

B-cellene uttrykker også et molekyl som heter CD22 på overflaten. CD22 er konstitutivt forbundet med B-celle-reseptorene i hvilende B-celler. CD22 gir et negativt signal som gjør B-cellene vanskeligere å aktivere.

Fig. 8.5: B-celle-reseptor og co-reseptor under B-celleaktivering .

Antigenet binder og krysser sammen siktene. ITAM-ene av Ig-a / Ig-P interagerer med medlemmer av Src-familien av tyrosinkinaser og aktiverer kinaser. CR2-kjeden av B-celle-med-reseptorkomplekset virker som en reseptor for C3d og binder til C3d på overflaten av antigen. Binding av CR2 med C3d fører til fosforylering av CD19. Src-familien av tyrosinkinase Lyn binder til fosforylert CD19. Med-reseptorkomplekset forsterker de aktiverende signaler overført gjennom B-celle-reseptor

Plasma celler og antistoffer:

Når B-cellen er aktivert, deler den aktiverte B-cellen gjentatte ganger. Noen av de delte cellene blir plasmaceller mens andre blir minne B-celler. Plasmaceller utskiller antistoffer. Plasmaceller er sfæriske eller elliptiske. Cytoplasma er rikelig og det kan ha en granulær karakter. Kjernen er liten i forhold til cellens størrelse. Kjernen er eksentrisk plassert og inneholder tette masser av kromatin, som ofte arrangeres på hjulformet måte. Plasmaceller replikerer ikke.

De lever bare i få dager, og senere dør de av en prosess som kalles programmert celledød. En plasmakelle kan utsette tusenvis av antistoffmolekyler i minuttet. De første antistoffene som utskilles av plasmaceller som svar på antigen tilhører alltid IgM-klassen. Vanligvis faller de humoral responsene etter nedsettelsen av antigene utfordringer fordi antistoff produserende plasmaceller ikke lever lenge.

Antistoffet utskilt av plasmacelle er et "Y" -formet firekjede polypeptidmolekyl. Fab-regionen av antistoff binder til sitt spesifikke antigen. Antistoffet fra en plasmacelle binder bare til antigenet som er ansvarlig for dets produksjon (ved å aktivere en B-celle og følgelig føre til utviklingen av plasmacelle). Antistoffet er spesifikt for et bestemt antigen, fordi antistoffet ikke binder til andre antigener.

Også antistoffet sies å være et bi-funksjonelt molekyl. Den primære funksjon av antistoff er å binde til sitt spesifikke antigen gjennom sine Fab-regioner. Binding av antistoff mot antigenet fører til funksjonen av Fc-regionen av antistoff (og funksjonene mediert av Fc-regionen sies å være sekundære funksjoner).

Minne B Lymfocytter:

Ved aktivering av B-celle, deles den aktiverte B-cellen til å produsere to grupper av celler som kalles plasmaceller og minne B-celler. B-minnene fra minnet utsettes ikke umiddelbart for antistoffer. De forblir i hvilestatus i mange måneder til år. Faktisk, i en voksen, er lymfeknuder fullpakket med minne B-celler. Minnet B-celler i lymfeknuter venter på kontakten med deres spesifikke antigener.

Ved kontakt med det spesifikke antigenet blir minnet B-cellen aktivert. Det aktiverte minnet B-celle deler og produserer plasmaceller og minne B-celler (figur 8.1). Plasmacellene produserer antistoffer for umiddelbar fjerning av antigen, mens minnet B-celler migrerer til lymfeknuter og venter på fremtidig kontakt med antigen.

Naive B-celler uttrykker kun sIgM og sIgD på deres celleoverflate. Men minne B-celler uttrykker sIgM / sIgG / sIgA / sIgE / sIgD på deres membraner (tabell 8.1).

Inhibering av B-celleaktivering:

Når infeksjonsmiddelet er fjernet, er det ingen ytterligere nødvendighet for verten å produsere antistoffer.

Jeg. Plasma celler dør kort da de har en levetid på bare få dager. Når plasmacellene dør, stoppes ytterligere produksjon av antistoffer.

ii. Det virker som om det er en negativ tilbakemeldingsmekanisme som regulerer antistoffproduksjon. Generering av nye plasmaceller interfereres ved inhibering av ny B-celleaktivering. Inhiberingen av B-celleaktivering formidles sannsynligvis ved binding av antigen-antistoff (spesielt IgG-type) komplekser til B-cellen.

Tabell 8.1: Sammenligning av hvilende B-celle og minne B-celle:

Fc-regionen av antistoff kombinerer med Fc-reseptor på B-celleoverflaten mens antigenet (i et antigen-antistoffkompleks) kombinerer seg med seg (figur 8.6).

↓

Den samtidige binding av antigen-antistoffkompleks til Fc-reseptoren og overflateimmunglobulinets på B-celle kan forstyrre signalmekanismen inne i B-cellen. Slike interferens kan resultere i undertrykkelse av B-celleaktivering.

↓

Følgelig forekommer ikke nye plasmaceller produksjon og antistoffsekresjon.

iii. Antistoffmolekylene er proteiner og de nedbrytes over en tidsperiode. Når antistoffene i sirkulasjonen nedbrytes, reduseres nivået av antistoffer indusert mot et antigen.

Fig. 8.6: Inhibering av B-celleaktivering.

B-celleaktivering er sannsynligvis hemmet ved binding av antigen-antistoffkompleks til sig- og Fc-reseptoren tilstede på B-cellemembranen. Det antistoffbundne antigen binder seg til slg og Fc-regionen av antistoff binder til Fc-reseptoren. Disse bindingene forstyrrer signalmekanismene inne i B-cellen

Heavy Chain Class Switch:

IgM er alltid den første antistoffklassen produsert av en plasmacelle under primær immunrespons mot antigen. Men da B-celleklonen prolifererer, opptrer datterceller som er i stand til å produsere andre klasser av immunoglobuliner (som IgG eller IgA eller IgE eller IgD). Dette fenomenet kalles klasse bytte eller isotype bytte. Klasseskiftingen skjer ved omlegging av gener som koder for den konstante regionen av immunoglobulin.

Men det er ingen endring i genet som koder for variabel region. Derfor vil enhver klasse av immunglobulin fra en bestemt B-celleklon ha samme antigen-spesifisitet, dvs. de vil kombinere med det samme antigenet. Valget av bytte til en ny immunglobulinklasse (IgG / IgA / IgE / IgD) påvirkes av mange faktorer, som det vevet hvor B-celleaktivering og proliferasjon oppstår, samt effekten av enkelte cytokiner på B-celler.

Jeg. Mikromiljøet i Peyers tarmrør favoriserer bytte til IgA-klasse.

ii. IFNγ fremmer klasse-bytte til IgG1.

iii. IL-4 fremmer klasse-bytte til IgE.

Primær og sekundær immunrespons:

Immunresponsene indusert ved tidspunktet for første oppføring av antigen i verten kalles primære immunresponser. Immunresponsene indusert under den andre og påfølgende innføring av lignende antigener inn i verten kalles sekundære immunresponser.

Primær immunrespons:

Den primære immunresponsen mot et antigen er beskrevet i fire faser.

1. Lag (latent) fase:

Lagfase er intervallet mellom tidspunktene for oppføring av antigen til tidspunktet for deteksjon av antistoffer mot antigenet i blod. I mennesket er lagfasen ca. en uke. Under lagfasen blir antigenet behandlet og presentert til T-cellene; B-cellene aktiveres og plasmacellene begynner å utskille antistoffer.

2. Eksponensiell fase:

Eksponensiell fase er perioden hvor antistoffnivået raskt øker. Denne perioden reflekterer den store mengden antistoffer som utskilles av enorme antall plasmaceller.

3. Stabil tilstand (platå) fase:

Under platåfasen forblir antistoffnivået på et konstant nivå over en lengre periode. Sekresjonen av antistoffer og nedbrytning av antistoffer oppstår omtrent like høye priser; og dermed forblir antistoffnivået i steady state.

4. Faldende fase:

Under avtagende fase reduseres antistoffnivået sakte. Etter fjerning av antigen produseres ikke nye plasmaceller; de allerede dannede plasmacellene dør raskt innen få dager etter produksjonen; og derfor blir ikke nye antistoffer utsatt. Nedbrytningen av de allerede utskillede antistoffmolekylene fører til en nedgang i antistoffnivået.

Lagfasen varierer mellom forskjellige antigener og perioden avhenger av mange faktorer. Avhengig av antigenets persistens, kan primærresponsperioden gå tapt i ulike perioder, fra noen dager til flere uker.

Sekundær immunrespons:

I kontrast til primær immunrespons oppnås toppkoncentrasjonen av antistoffer i 2-5 dager under sekundær immunrespons (tabell 8.2). Dette skyldes større antall, hastighet og intensitet av minne B-celleaktivitet under sekundær immunrespons. Minne B-celler reagerer på antigenet raskere enn naive B-celler. Antall naive B-celler som er tilgjengelige for en primær immunrespons til et antigen er få.

Mens etter en primær immunrespons er antall minne B-celler som er tilgjengelige for å reagere på antigenet mange. Antallet minne B-celler aktivert under sekundær respons er mer enn antall B-celler aktivert under primærresponsen. Følgelig er antistoffnivået under sekundær respons 100-1000 ganger høyere enn i primær respons.

Den første klassen av antistoff produsert mot et antigen under en primær respons (ved plasmaceller avledet fra aktiverte naive B-celler) er alltid IgM. Etterpå produseres andre klasser / antistoffklasser mot antigenet. De fleste av plasmacellene under sekundær immunrespons secernerer IgG, IgA eller IgE antistoffer. Likevel separerer få plasmakeller seg IgM-antistoffer under sekundær immunrespons.

Sekvensen av hendelser fra antigeninngang i verten til tiden for maksimal antistoffsekresjon i en primær (for eksempel ved første gangs oppføring av antigen) trenger immunrespons mer tid (ca. 5 til 10 dager) i forhold til tiden som kreves for sekundær respons.

Årsaken til denne lengre perioden for å oppnå maksimal antistoffkonsentrasjon under en primær respons skyldes tiden som trengs for følgende hendelser:

en. Antigenspesifikke T-celler og B-celler er få ved tidspunktet for første oppføring av antigen i verten. Den initiale bindingen av antigen med spesifikke T-celler og B-celler kan ta mer tid.

b. Antigenet må behandles og presenteres for antigen-spesifikke T _H- celler.

c. De aktiverte T _H- cellene skal multiplisere og kontakte antigen-spesifikke B-celler.

d. Deretter skal de aktiverte B-cellene proliferere og produsere plasmaceller for å utskille antistoffer.

B-celleaktivering av T-uavhengig antigen:

Generelt er antigenkontakt med overflateimmunoglobulin av B-celle alene utilstrekkelig til å aktivere B-cellen. Bortsett fra antigenkontakt, krever B-cellen også litt hjelp fra den nærliggende antigen-spesifikke hjelperen (CD4 ⁺ ) T-cellen. Slike antigener som krever T-cellehjelp for aktivering av B-cellene, kalles T-avhengige antigener

Imidlertid er det noen antigener som kan aktivere B-cellene uten hjelp fra hjelper-T-celler. Slike antigener kalles T-uavhengige antigener. Det finnes to typer T-uavhengige antigener (TI-1 og TI-2 antigener).

TI-1-antigener ved høye konsentrasjoner indusere aktivering av antigen-spesifikke såvel som antigen-uspesifikke B-celler. Siden mange B-celler aktiveres, kalles disse antigenene for polyklonale B-celleaktivatorer (f.eks. Lipopolysakkarid av gram-negative bakteriecellevegg).

Disse antigenene stimulerer også makrofager til å produsere IL-1 og TNFa, som forsterker immunresponser. På den annen side har TI-2 antigener ikke polyklonal aktivitet, heller ikke aktiverer de makrofager (f.eks. Polysakkarider av bakterielle cellevegger).