Biologiske effekter av komplementaktivering
Biologiske effekter av komplementaktivering!
1. Celllysis:
Det viktigste formålet med komplementaktivering er å lyse mikroberene som har gått inn i verten.
Komplementaktivering fører til lysis av bakterielle, virus-, sopp-, protozoale og mange andre celler gjennom membranangrepskompleksene.
Imidlertid er celler som kreftceller mer resistente mot komplement-mediert lysis. Videre kan mange kjernefysiske celler endocytose MACene i cellen, slik at MACene ikke danner porene. Noen kjernefysiske celler kan også reparere skaden forårsaket av MAC-ene.
Dette forklarer manglende evne til monoklonale antistoffer for å lyse noen kreftceller:
2. Inflammasjon:
Under komplementaktivering deles noen av komplementkomponentene i komplementfragmenter. Generelt fortsetter de større fragmentene komplementkaskaden, mens de mindre fragmentene spiller viktige roller i betennelse.
Jeg. Komplementfragmenter virker som anafylatoksiner:
C3a, C4a og C5a-fragmenter dannet under komplementaktivering kalles vanligvis anafylatoksiner. (Anafylatoksiner er komplementfragmenter, som forårsaker nedbrytning av mastceller og glatt muskelkontraksjon.) Disse fragmentene binder til deres respektive reseptorer (C3a, C4a eller C5a-reseptorer) på mastceller i det inflammatoriske stedet og basofiler i blod.
↓
Derfor frigjør mastceller og basofiler histamin og andre inflammatoriske mediatorer.
↓
De inflammmatory mediators indusere glatt muskel sammentrekning og øke vaskulær permeabilitet. Økning i vaskulær permeabilitet resulterer i en tilstrømning av væske og leukocytter fra blodkar inn i stedet for betennelse.
↓
C5a er den viktigste anafylatoksin. C5a binder til C5a-reseptorer på mastceller og induserer mastcellene for å frigjøre histamin og andre inflammatoriske mediatorer. C5a binder også til C5a-reseptorer på nøytrofiler og monocytter og tiltrekker dem til det inflammatoriske stedet. Dermed virker C5a også som en kjemotaktisk faktor for nøytrofiler og monocytter. C5a induserer også nøytrofiladhesjon, noe som resulterer i nøytrofilaggregering. C5a kan også stimulere nøytrofil oksidativ mekanisme som fører til produksjon av giftige oksygenarter, som virker mot mikrober.
ii. Komplementfragmenter virker som opsoniner:
På gresk betyr ordet 'opsonin' 'å gjøre det bedre'.) Opsonisering er en prosess hvor fagocytose tilrettelegges av antistoff og C3b bundet til overflaten av mikrober. C3b-, C4b- og iC3b-komplementfragmentene har opsoniserende virkninger. C3b er en viktig opsonin.
Disse fragmentene dannet under komplementaktivering belegger målcellene (f.eks. Mikrobielle overflater) eller antigen-antistoffkompleksene (immunkomplekser). Fagocytiske celler som nøytrofiler og makrofager har reseptorer for C3b, C4b og iC3b. Binding av fagocytiske celler gjennom disse reseptorene resulterer i brodannelse av mikrober til fagocytiske celler. Følgelig engagerer fagocytiske celler mikroberene og ødelegger dem.
Fig. 10.6A til E: Skjematisk fremstilling av rollen som antistoff og C3b ved opsonisering av bakterier.
(A) Antistoff bundet til antigen på bakterier. (B) Binding av antistoff mot antigen initierer den klassiske vei for komplementaktivering, som fører til dannelsen av C3b. C3b festes til bakteriell overflate. (C) Phagocyt har reseptorer for Fc-regionen av antistoff og C3b. Gjennom disse reseptorene binder fagocytten til antistoff og CSb. Dermed overføres bakteriene til fagocytten gjennom antistoffet og C3b. (D) Fagocytens pseudopodier omgir bakteriene. (E) Bakteriene er fagocytosed og bakteriene ligger i fagocytens fagfag
3. Fjerning av sirkulerende immunkomplekser ved hjelp av komplement:
Bindingen av antistoffer mot antigener resulterer i dannelsen av antigen-antistoffkomplekser eller immunkomplekser. I visse autoimmune sykdommer og visse mikrobielle infeksjoner dannes store mengder immunkomplekser. Immunkompleksene som sirkulerer i blod kalles sirkulerende immunkomplekser. Tilstedeværelsen av store mengder immunkomplekser i omløp er skadelig for verten fordi immunkompleksene kan deponere i vev og initiere inflammatoriske reaksjoner på det avsatte stedet, hvilket fører til immunkompleksmediert vertsvevskader.
Aktivering av komplementssystem hjelper i fjerning av sirkulerende immunkomplekser ved hjelp av følgende mekanismer:
Binding av antistoff mot antigen (og den resulterende dannelsen av antigen-antistoffkomplekser) førte til aktiveringen av klassisk vei av komplement-systemet. C3b dannet under komplementaktiveringstrøk immunkompleksene.
↓
Erytrocytter og blodplater har C3b-reseptorer på overflaten. De C3b-belagte immunkompleksene binder til erytrocytter og blodplater gjennom C3b-reseptorene.
↓
Erytrocyter og blodplater bærer immunkompleksene til milten og leveren. Makrofager i lever og milt fjerner immunkompleksene på overflaten av erytrocytter og blodplater og fagocytose immunkompleksene, noe som resulterer i fjerning av immunkomplekser fra sirkulasjonen (Figur 10.7).
4. Komplement i induksjon av sekundær B-celle Immunrespons:
Germinale sentre av lymfoide vev (som lymfeknuter) er pakket med B-celler, T-celler og follikulære dendritiske celler. Follikulære dendritiske celler har reseptorer for komplementfragmenter (og Fc-region av antistoff). Follikulære dendritiske celler binder til komplementfragmenter som belegger immunkompleksene gjennom deres komplementreceptorer. (De dendritiske celler fanger antigen-antistoffkompleksene gjennom deres Fc-reseptorer også.)
De oppfangne antigen-antistoffkompleksene vises i overflaten av dendritiske celler i lengre perioder (til og med mange måneder). Spesifikke overflateimmunoglobulin (sig) reseptorer (på minne B-celler) for antigenet i antigen-antistoffkomplekset binder til antigenet i antigen-antistoffkomplekset. Minne B-cellen aktiveres og deles for å produsere plasmaceller. Plasmacellene produserer store mengder antistoffer som er spesifikke for antigenet i immunkomplekset. Dermed spiller komplementfragmentene en viktig rolle i utviklingen av sekundære B-celleimmunresponser mot antigener.
Fig. 10.7A til F: Skjematisk fremstilling av rollen som C3b ved fjerning av sirkulerende antigen-antistoffkomplekser (immunkomplekser)
(A) Sirkulerende immunkomplekser. (B) C3b og immunkomplekser. (C) C3b på immunkomplekser binder til C3b-reseptorer på rød blodcelle. (D) C3b på immunkomplekser binder til C3b-reseptorer på makrofag. (E) Makrofagen striper immunkompleksene på rød blodcelle. (F) Immunkompleksene er fagocytosed av makrofagen.
