Store histokompatibilitetskomplekser og antigener som presenterer celler (med figurer)

Store histokompatibilitetskomplekser og antigener som presenterer celler!

Antigen Presenting Cells (APCs):

Celler som behandler og presenterer fremmede antigener i et skjema som kan gjenkjennes av T-celler, kalles antigen-presenterende celler.

Nesten hvilken som helst celle kan fungere som APC. Derfor bør alle cellene kalles APCs. Vanligvis kalles celler (makrofager, monocytter, B-celler og dendritiske celler) som fremmer fremmede antigener i tilknytning til MHC klasse II-molekyler til T-hjelper (CD4 ⁺ ) -celler, antigenpresentative celler da de fanger et bredt spekter av stoffer og presentere dem til hjelper T-celler.

Mens celler som presenterer fremmede antigener sammen med MHC klasse I molekyler til cytotoksiske T (CD8 ⁺ ) celler kalles målceller. De virusinfiserte cellene er viktige målceller. Endrede selvceller som kreftceller og transplanterte celler i en graft kalles også målceller.

De viktige antigen-presenterende cellene er:

Jeg. Monocytter og makrofager

ii. Dendritiske celler

iii. B-celler

Makrofager er bredt fordelt i kroppen og har fagocytisk kapasitet. Så de spiller en primær rolle i presentasjon av antigener av mange mikrober som kommer inn i kroppen. Dessuten har makrofager Fc-reseptorer, hvorved de kan engulf antistoffbelagte antigener og senere presentere disse antigenene til T-celler.

Avhengig av plasseringen i kroppen, har dendritiske celler forskjellige navn. I hudens epidermis kalles de Langerhans celler og i lymfoide organer kalles de interdigiterende celler. De er avledet fra beinmarg og har formen av en edderkopp på grunn av utvidelser av cytoplasmatiske prosesser, kalt dendriter.

Men de uttrykker rikelig klasse II MHC molekyler på deres overflate og presenterer antigener for å hjelpe T-celler. De kan migrere gjennom blod eller lymf. (For eksempel, bærer Langerhans-celler i løpet av minutter etter påføring av kjemikalier på huden de kjemiske antigenene til de regionale lymfeknuter, presenterer antigenet til hjelper T-celler og initierer immunresponsene.)

B-celler mangler signifikant fagocytisk aktivitet. Likevel fanger de antigen gjennom deres overflateimmunoglobulin og internaliserer antigenet i cellen. Det internaliserte antigenet blir senere presentert for hjelper T-cellen.

Store histokompatibilitetskomplekse proteiner:

På 1930-tallet ble det funnet at aksept eller avvisning av et vevtransplantat fra ett dyr (donor) til et annet dyr (mottaker) avhenger av en bestemt gruppe antigener i begge dyr. Hvis antigengruppen er lik mellom donor- og mottakerdyrene, ble transplantatet akseptert; ellers ble transplantatet avvist.

Navnet histokompatibilitets antigen ble myntet for disse antigenene involvert i graftaksept eller avvisning. (Histokompatibilitet = evnen til å akseptere vevstransplantasjoner fra ett individ av en annen person.) Senere ble det funnet en spesiell region av kromosom å spille en overordnet rolle i graftaksept eller graftavstøtning. Denne regionen av kromosom ble kalt stor histokompatibilitet (MHO-kompleks.

Immunsystemet er under kontroll av gener. Mange av de gener som regulerer immunfunksjonene, finnes i en kromosomal region kjent som større histokompatibilitetskompleks (MHC). Av alle genene som er involvert i histokompatibilitet, spiller MHC-genene viktige roller, og dermed navnet heter det store histokompatibilitetskomplekset.

MHC ble opprinnelig funnet av sin rolle i transplantasjon. Nå er det kjent at MHC også spiller mange andre viktige roller i immunreaksjoner som antigenpresentasjon til lymfocytter og interaksjon mellom lymfoide celler.

Det er to klasser MHC-gener som kalles MHC-klasse 1-gener og MHC-klasse II-gener, og proteinmolekylene kodet av disse genene kalles henholdsvis MHC klasse I proteiner og MHC klasse II proteiner. Hvert MHC protein binder ett antigenpeptid.

Alle kjernefysiske celler (unntatt sædceller) og blodplater i humane ekspresbare MHC klasse I molekyler på overflaten. Men klasse II MHC molekyler uttrykkes hovedsakelig på overflaten av monocytter, makrofager, B-celler og dendritiske celler (Tabell 11.1). MHC klasse II molekylene er også referert til som la antigener (immunrespons antigener).

Strukturene av MHC klasse I og klasse II proteiner er gitt i Figur 11.1. Klasse I og klasse II molekyler uttrykkes som membranbundne overflateproteiner hvor deres polymorfe egenskaper er orientert mot utsiden av cellen. Hvert MHC protein er sammensatt av to ikke-kovalent bundet polypeptidkjeder.

Struktur av MHC Klasse I Protein:

MHC klasse I molekyl består av:

Jeg. En 44.000-dalton a-kjede (et glykoprotein) kodet av klasse I-genet i kromosom 6, og

ii. En 12.000 dalton P2 mikroglobulin kodet av et gen i kromosom 15.

Karbonterminalen i a-kjeden er forankret til den cytoplasmatiske membranen i cellen. Den ekstracellulære delen av en kjede er brettet inn i tre forskjellige domener kalt α ₁, α ₂ og α ₃ .

Den ekstracellulære del av al-domenet er assosiert med et mindre polypeptid kalt a ₁ mikroglobulin. Forbindelsen av β ₂ mikroglobulin med al-domene er kritisk for stabilisering av klasse I-molekylet og for å lette dets transport til celleoverflaten.

Antigenpeptidbindingssporet av klasse I-molekylet (dvs. stedet hvor antigenpeptidet binder seg til klasse I-molekylet) dannes av spaltet mellom a ₁ og a _2- domener. A3-domenet binder til CDS-molekylet på CD8 ⁺ T-cellen under antigenpresentasjon.

p ₂ mikroglobulin:

P ₂ mikroglobulin er et ikke-glykosylert peptid. Det er bundet til al-domenet i klasse I en kjede utenfor plasmamembranen. P ₂ mikroglobulin er ikke forankret til cellemembranen. Selv om β ₂ mikroglobulin er assosiert med MHC klasse I-antigenkomplekset, danner det ikke den delen av antigenbindingsstedet i klasse I-molekylet. Likevel er β ₂ nødvendig for behandling og ekspresjon av klasse I-molekylet. Hvis en celle medfødt mangler P2 mikroglobulin, blir klasse I-molekylene ikke uttrykt av den cellen.

Struktur av MHC Klasse II Protein:

MHC klasse II molekyler er dimerer dannet av en en kjede (31.000-dalton) og en β-kjede (27.000-dalton). Karbonterminaler av begge kjedene er forankret til cellemembranen. A-kjeden har to domener (α ₁ og α ₂ ) og β-kjeden har to domener (β ₁ og β ₂ ). Antigenpeptidbindingssporet er dannet av a ₁ og p ₁ domener. CD4-molekylet på CD4 ⁺ T-cellen kontakter β _2- domenet.

Ekstracellulære og intracellulære mikroorganismer:

Etter å ha kommet inn i verten om mikroorganismer lever utenfor vertscellen, kalles de ekstracellulære mikroorganismer. Mikroorganismer, som lever i vertscellen, kalles intracellulære mikroorganismer. Mekanismene ved hvilke de ekstracellulære mikrober og intracellulære mikrober er anerkjent av immunsystemet, er forskjellige.

Følgelig er effektormekanismene ved hvilke de ekstracellulære mikrober og intracellulære mikrober blir drept også forskjellige. Generelt er de intracellulære mikroberene anerkjent av klasse I-vei og drept av cellemediert immun (CMI) -mekanisme. Mens de ekstracellulære mikrober er anerkjent gjennom klasse II-vei og drept av den humorale mekanismen.

Anerkjennelse av utenlandske antigener av T-lymfocytter:

For effektive immunresponser mot fremmede antigener, må T-cellene aktiveres mot de fremmede antigenene. T-celleaktivering er sentral for effektormekanismer involvert i eliminering av fremmede antigener.

Før du starter immunresponsresponsene, må T-cellene vite at det fremmede antigenet har gått inn i verten. T-celler kjenner ikke antigenene direkte av seg selv. (Mens B-celler gjenkjenner og binder antigenene direkte i kroppsvæskene gjennom overflateimmunoglobuliner på B-cellemembraner.) T-celler krever at andre celler kalles antigenpresentative celler (APCer) for å presentere antigenene til dem. (f. eks. Politimann fanger en tyv og bringer ham til politimannens inspektør for videre handling mot tyven.) Det er to måter hvor APCene presenterer antigenene for T-celler, kalt klasse I-vei og klasse II-vei. Etter gjenkjenning av antigenet gjennom APC blir T-cellen aktivert og fester immunresponser mot antigenet.

Antigen Behandling og Antigen Presentasjon av APC til T-lymfocytter:

Det oppkiste immunsystemet gjenkjenner hovedsakelig proteinantigenene på fremmede stoffer. APCene klyver de fremmede proteinantigenene i små peptider og presenterer deretter disse korte peptidantigenene til T-cellene. Prosessen med å spalte de fremmede proteiner i peptider av APCs kalles antigenbehandling og prosessen med å lage disse antigenpeptider som er tilgjengelige for gjenkjenning av T-celler, kalles antigenpresentasjon.

Det er to måter å behandle og presentere antigener av APCs kalt klasse I-vei og klasse II-vei.

Klasse I (Cytosolisk) Vei:

Viruset lever i vertscellen (og dermed kalt intracellulær mikrobe) og bruker vertscellemaskinen til å produsere virale proteiner. De virale proteiner som syntetiseres inne i vertscellen presenteres på overflaten av den infiserte vertscellen gjennom en sti kalt klasse I-banen (figurene 11.2 og 11.3).

Proteasome og LMP:

Proteinnivåer i en eukaryotisk celle reguleres ved proteinsyntese og proteindegradering. Proteiner i en celle nedbrytes til korte peptider med et cytosolisk proteasekompleks kalt proteasom (figur 11.3). Proteasom er en stor sylindrisk partikkel bestående av fire ringer av proteinunderenheter med en sentral kanal på 10-50A. et lite protein kalt ubiquitin er festet til proteinet som nedbrytes av proteasom. Nedbrytning av ubiquitin-konjugert protein antas å forekomme i den sentrale sjarmen av proteasomet.

Fig. 11.2:

Skjematisk diagram over klasse I-vei for antigenbehandling og antigenpresentasjon. Det virale genomet i kjernen til den virusinfiserte vertscellen transkriberes og translateres i virale peptider. Det virale peptidet er kompleksdannet med vertscelle MHC klasse I molekylet for å danne MHC klasse I-viruspeptidkomplekset. Komplekset uttrykkes på overflaten av den virusinfiserte cellemembranen og presenteres for CD8 + T-cellen. T-celle-reseptoren av CD8 ⁺ T-binde binder seg til MHC klasse II-viruspeptidkomplekset og bindingen fører til aktiveringen av CD8 ⁺ T-cellen mot viruspeptidet

LMP2, LMP7 (begge kodet av gener i MHC-komplekset) og LMP 10 (kodet av gen ikke i MHC-komplekset) er små proteiner. LMP2, LMP7 og LMPIO proteiner blir tilsatt til proteasom. Tilsetning av LMP2, LMP7 og LMPIO til proteasom modifiserer proteasoms proteolytiske aktivitet, slik at peptider som kan binde fortrinnsvis til MHC klasse I molekyler, genereres av proteasom.

Økte nivåer av IFNγ induserer LMP2, LMP7 og LMPIO-produksjon.

Transportør assosiert med antigene prosessering (TAP):

Transportør assosiert med antigenbehandling er et membranpredende protein av RER. TAP består av to proteinkjeder betegnet TAP1 og TAP2, som spenner over RER-membranen (figur 11.3). TAP tilhører familien av ATP-bindende kassettproteiner, som medierer ATP-avhengig transport av aminosyrer, peptider, sukker og ioner. TAP har mer affinitet til peptider med 8 til 13 aminosyrer, som er den optimale peptidlengden egnet for binding til MHC klasse I-molekyl.

TAP ser ut til å transportere peptider med hydrofobe eller basale carboxyl-terminale aminosyrer, som er de foretrukne ankerrester for MHC klasse I-molekyler. Derfor ser det ut til at TAP-transportpeptider som er egnet for binding med MHC klasse I-molekyler.

TAP1- og TAP2-gener ligger i klasse II-regionen av MHC-kompleks ved siden av LMP2- og LMP7-gener.

Virus infiserer nesten alle de menneskelige nukleerte celletyper. Alle kjernefysiske celler i humane uttrykk MHC klasse I molekyler på deres cellemembraner. Derfor er en hvilken som helst nukleert celle i mennesket i stand til å presentere de virale antigenene (hvis cellen er infisert av virus) på deres cellemembraner som fører til anerkjennelsen av den virusinfiserte cellen av CD8 ⁺ T-celler. Følgelig kan viruset ikke skjule seg bort fra immunforsvaret, og mannen overvinter virusinfeksjonen.

Fig. 11.3A og B: (A) Skjematisk diagram for montering av IVIHC klasse I polypeptidkjeder og viralt peptid og ekspresjonen av MHC klasse I-viruspeptidkompleks på overflatemembranen av antigenpresentasjonscelle.

Det virale genomet i den virusinfiserte vertscellen transkriberes og translateres til viruspolypeptid. Proteasomet nedbryter det virale polypeptidet til korte virale peptider. TAP transporterer de korte virale peptidene inn i det grove endoplasmatiske retikulumet (RER). Innenfor RER binder det virale peptidet til MHC klasse I-molekylet for å danne MHC klasse I-viruspeptidkomplekset. Komplekset forlater RER og nå Golgi. Fra Golgi går komplekset ut som en eksocytisk vesikkel.

Membranen til den eksocytiske vesiklen smelter sammen med cellemembranen av virusinfisert vertscelle, noe som resulterer i ekspresjon av komplekset til det ytre aspekt av cellen, hvor det kan gjenkjennes av CD8 ⁺ T-cellen, og (8) Skjematisk diagram av montering av MHC klasse I-viral peptidkompleks i RER.

Innenfor RER, forbinder calnexin med MHC klasse la kjeden. Pg mikroglobulin forbinder med klasse la kjede og calnexin frigjøres fra a-kjeden. Calreticulin og tapasin forbinder med klasse la og Pg-kjeder. Det virale peptidet som kommer inn i RER binder seg til MHC klasse I-molekylet. Deretter dissocierer calreticulin og tapasin fra klasse I-molekylet

Hver celle har et stort potensial til å presentere en rekke antigenpeptider avledet fra et hvilket som helst virus, som har infisert cellen. Dette øker sjansen for at den infiserte cellen blir gjenkjent og drept av forskjellige cytotoksiske T-celler med forskjellig antigen-spesifisitet.

Klasse II (Endocytisk) Vei:

I motsetning til virus er de fleste bakteriene ekstracellulære (dvs. bakteriene lever og multipliseres utenfor vertscellen). Makrofager er de viktigste fagocytiske cellene. Makrofager bryter opp bakteriene i det ytre miljøet ved en prosess som kalles endocytose (fagocytose og pinocytose). Endosomet som inneholder bakteriene, smelter sammen med lysosomet. Lysosomer inneholder mer enn 40 syreavhengige hydrolaser, inkludert proteaser, nukleaser, glykosidaser, lipaser, fosfataser og fosfatidaser. Lysosomale enzymer spalter bakterieproteinene i en rekke korte peptidfragmenter. Det korte bakterielle antigenpeptidfragmentet er kompleksdannet til MHC klasse II-molekyl og presentert til T-celle-reseptoren av CD4 + T-cellen (figur 11.4).

Fig. 11.4: Skjematisk diagram av klasse II-vei for antigenbehandling og antigenpresentasjon.

Bakterier i det ekstracellulære miljøet blir oppslukt av makrofag. Fagosommembranfusjoner med lysosomale membraner og enzymer i lysosomer sprer bakteriene til korte peptidfragmenter. MHC klasse II molekylet binder med bakterielt peptid for å danne MHC klasse II-bakterielt peptidkompleks.

Komplekset uttrykkes på overflaten av makrofagen og presenteres til CD4 ⁺ T-cellen. TCR av CD4 ⁺ T-cellen binder til MHC klasse II-bakterielt peptidkompleks på overflaten av makrofagen. Følgelig aktiveres CD4 ⁺ T-cellen mot bakteriepeptidet i MHC klasse II-bakterielt peptidkompleks

Sekvensielle trinn for binding av klasse II-molekyl med bakterielt antigen-peptid:

MHC klasse II molekyl består av to polypeptidkjeder kalt en kjede- og P-kjede (figur 11.1). Som MHC klasse I-molekylet, syntetiseres MHC klasse II-molekylet også på polysomer langs det grove endoplasmatiske retikulumet (RER). Klassen n molekylet er bestemt til å binde peptider avledet fra cellens ekstracellulære miljø.

Derfor bør klasse II-molekylet ikke binde til endogene peptider (for eksempel virale peptider), som også inngår i RER. Binding av endogent peptid til klasse II-molekyl er forhindret av en polypeptidkjede kalt "invariantkjede". Invariantkjeden assosierer med antigenbindingssporet av MHC klasse II-molekylet og forhindrer binding av endogent peptid til klasse II-molekyl. Invariantkjeden ser også ut til å spille viktige roller i sammenleggingen av a og P polypeptidkjeder av klasse II-molekylet og deres utgang fra RER til Golgi-komplekset (figur 11.5).

↓

Klasse Il-invariant kjedekomplekset blir transportert fra RER til Golgi-komplekset og fra Golgi-komplekset til tidlig endosom. Komplekset beveger seg fra tidlig endosom til sent endosom. De proteolytiske enzymer i endosomene nedbryter invariantkjeden. Men et kort peptidfragment kalt CLIP (klasse Il-assosiert invariantkjedepeptid) forblir i peptidbindingssporet av klasse II-molekyl.

↓

Fra slutten av endosomet når komplekset lysosomet, som inneholder bakterielle antigenpeptider. Innenfor lysosomet fjernes CLIP-fragmentet og bakterieantigenpeptidet binder seg til peptidsporet av klasse II-molekylet. Fjernelsen av CLIP og lasting av antigenpeptid i klasse II-molekylet katalyseres av et annet protein kalt HLA-DM-protein (kodet av HLA-DM-genet).

↓

Da flyter lysosomet som inneholder klasse Il-antigenpeptidkomplekset til cellemembranen. Lysosommembranen smelter sammen med cellemembranen, noe som resulterer i visning av klasse Il-antigenpeptidkompleks mot det ytre aspekt av cellen.

↓

MHC-klasse Il-antigenpeptidkomplekset på celleoverflaten presenteres til hjelperen (CD4 ⁺ ) T-cellen.

Fig. 11.5:

Skjematisk diagram av sekvensielle trinn for binding av MHC klasse II molekyl med bakterielt antigenpeptid. MHC klasse II molekylet a og β er syntetisert i RER. Antigenbindingssporet av klasse II-molekylet er okkupert av en polypeptidkjede kalt "invariantkjede".

Klass II-molekylet sammen med invariantkjeden blir transportert til Golgi-komplekset og deretter til tidlig endosom. I det sentlige endosomet nedbrytes Invariant-kjeden, men et lite peptid som kalles CLIP forblir i peptidbindingssporet. Innenfor lysosomet fjernes CLIP-fragmentet og bakterieantigenpeptidet lastes til antigenbindende spor for å danne MHC klasse II-bakterielt peptidkompleks. Lysosomalmembranen smelter sammen med makrofagmembranen og uttrykker MHC klasse II-bakterielle peptidkomplekset til det ytre aspektet av makrofagen, hvor det kan gjenkjennes av CD4 ⁺ T-celle

Klasse II-banen kalles også den "eksogene banen" for antigenbehandling fordi den virker hovedsakelig på proteiner fanget fra utenfor APC.

Innenfor cellen reiser klasse I og klasse II molekyler i forskjellige veier og komplekser til de antigeniske peptidene i forskjellige rom. Denne typen av compartmentalisering hjelper klasse I- og klasse II-molekylene til å erverve antigenpeptider avledet fra to forskjellige kilder (dvs. intracellulære og ekstracellulære kilder). Klasse I-molekyler binder til peptider (som virale peptider) syntetisert i vertscellen, og bindingen skjer i RER (tabell 11.2). På den annen side binder ikke klasse II-molekylene til peptider syntetisert i vertscellen. Klass II-molekylene binder til peptider avledet fra det ekstracellulære miljøet, og bindingen skjer innenfor lysosomene som inneholder de ekstracellulære peptidene.

Man bør merke seg at i klasse II-vei syntetiseres ikke de fremmede antigenpeptidene i vertscellene. (I motsetning til dette syntetiseres de fremmede antigenpeptidene i vertscellene i klasse I-vei).

Ved behov blir antigenbehandling og antigenpresentasjon av en celle forbedret. For eksempel inducerer IFNγ ekspresjonen av både klasse I og klasse II-molekyler på vertsceller, noe som resulterer i økt antigenpresentasjon til T-celler.

I motsetning kan noen mikrober regulere (dvs. redusere) uttrykket av MHC-molekylene. På grunn av nedreguleringen av MHC-molekyluttrykk, reduseres antall antigenpeptiduttrykk. Følgelig reduseres sjansene for ekspresjon av mikrobielle antigener, og mikroben unnslipper å bli drept. (For eksempel. Herpes simplex virus produserer noen proteiner som blokkerer klasse I-banen i en infeksjon med Herpes simplex-virus).

Forskjeller i immunresponsene forårsaket av døde / peptidvacciner og levende virale vaksiner:

Dødte / peptidvacciner blir oppslukt av makrofager og behandlet gjennom klasse II-vei (fordi de døde / peptidvacciner er engulfet fra utenfor makrofager og de mangler ikke i makrofager). Dette resulterer i presentasjon av de drepte / peptid-vaksineantigenene av makrofager gjennom klasse II-banen til CD4 ⁺ T-lymfocytter. Den drepte / peptidvaccinen binder også til overflateimmunoglobuliner på B-celler og aktiverer B-cellene.

De aktiverte B-cellene får hjelp fra de aktiverte CD4 ⁺ T-cellene og utskiller antistoffer mot det drepte / peptid-vaksineantigenet. Derfor spiller antistoffer en viktig rolle i beskyttelse mot mikrober, mot hvilke de drepte / peptidvacciner ble gitt. De drepte / peptidvacciner infiserer ikke noen celler og multipliserer i vertscellen. Derfor presenteres de døde / peptid-vaksineantigenene ikke sammen med MHC klasse I-molekyler, og CD8 ⁺ T-cellereaktjoner blir ikke indusert mot dem.

Mens levende virussvacciner smitter vertsceller og multipliserer inne i vertscellene. Følgelig presenteres de virale antigener i forbindelse med MHC klasse I molekyler for cytotoksiske T-lymfocytter. Dette resulterer i utvikling av cytotoksiske immunresponser mot de virale antigenene. Likevel induseres også antistoffer mot levende virussvacciner. (Noen av de levende virusene i vaksinen dør eller drepes av immunmekanismen. De drepte virusene blir oppslukt av makrofager og presenteres i forbindelse med MHC klasse II-molekyler til hjelper T-cellene.

Følgelig induseres helper-T-celle responser mot viruset. Noen av levende eller døde virus av vaksinen kan direkte binde seg til overflateimmunoglobulin av B-celle og indusere en antistoffrespons. Dermed dannes også antistoffer etter levende viral vaksinering.) Men antistoffer går ikke inn i levende celler og angriper intracellulære virus. Derfor er cytotoksiske T-celle responser de viktigste beskyttende responsene indusert av levende virale vaksiner. Likevel kan antistoffer angripe viruset:

en. i intervallet mellom tidspunktet for oppføring av virus i verten og inngangen til vertscellen, og

b. i tidsintervallet mellom frigjøring av virus fra en infisert celle og dens påfølgende oppføring i en annen celle.

T-lymfocytaktivering:

Hjelper eller cytotoksiske T-lymfocytter aktiveres ved binding av deres T-cellereceptorer (TCR) til MHC-molekyl-antigenpeptidkompleksene på APCs overflater.

Det antigenpeptid som er kompleksdannet til MHC-molekylet, har to distinkte interaksjonssteder:

Jeg. Antigensiden som interagerer med TCR kalles en epitop.

ii. Det andre interaksjonsstedet som interagerer med MHC-molekylet kalles agretopen. TCR på T-celle er et kompleks av 8 transmembrane proteiner. Blant dem binder a og β-kjedene til antigenpeptidet i MHC-antigenpeptidkomplekset. De andre 6 proteinkjedene i TCR kalles CDS-kompleks.

Aktivering av T-celle trenger to bindinger mellom TCR av T-celle og MHC-molekyl-antigenpeptidkompleks på APC.

Hjelper T-cellaktivering:

Helper-T-celleaktivering krever følgende to bindinger:

Jeg. A og p-kjedene av TCR av hjelper T-cellen binder til antigenpeptidet i MHC klasse Il-antigenpeptidkomplekset.

ii. CD4-molekylet på hjelper T-cellen binder seg til p2-domenet i MHC klasse II-molekylet.

Ved disse to bindingene konverterer CD3-komplekset av TCR antigengenkjenningen til transmembran-signaler. Signalene aktiverer hjelper T-cellen.

Cytotoksisk T-celleaktivering:

Cytotoksisk T-celleaktivering krever følgende to bindinger:

Jeg. A og p-kjedene av TCR av cytotoksisk T-celle binder til antigenpeptidet i MHC klasse I-antigenpeptidkomplekset på APC.

ii. CD8-molekylet av cytotoksisk T-celle binder seg til a _3- domenet i MHC klasse I-molekylet.

Ved disse to bindingene sender CDS-komplekset av cytotoksisk T-celle signaler til den cytotoksiske T-cellen, som fører til aktiveringen av cytotoksisk T-celle.

MHC-begrensning av T-celler:

Vi må forstå betydningen av "MHC-begrensning av T-celler". "Klasse I MHC-begrenset T-celle" betyr at T-cellen gjenkjenner antigen bare når antigenet presenteres sammen med MHC klasse I-molekylet. Derfor er CD8 ⁺ T-celler, klasse I-begrensede T-celler.

"Klasse II MHC-begrenset T-celle" betyr at T-cellen gjenkjenner antigenet sammen med MHC klasse II-molekylet bare. Så CD4 ⁺ T-celler er klasse II-begrensede T-celler.

Klasse I eller klasse II restriksjonen er en viktig faktor for å bestemme typen immunrespons indusert av et bestemt antigen. Virale antigener er kompleksdannet til klasse I-molekyler og presenteres for CD8 ⁺ T-celler som dreper virusinfiserte vertsceller. Mens mange bakterielle antigener er kompleksdannet med klasse II-molekyler og anerkjent av CD4 ⁺ T-hjelperceller som fører til antistoffrespons.

Human leukocytantigen HLa / kompleks:

På 1950-tallet ble det oppdaget at personer som hadde flere blodtransfusjoner og kvinner, som hadde vært gravid flere ganger, hadde noen antistoffer i serumet, som reagerte med leukocytter hos andre mennesker. Leukocytmembran-glykoproteinene, som reagerte med disse antistoffene, ble kalt humane leukocytantigener (HLA).

Nå er begrepet HLA brukt som et synonym for humane major histocompatable complex (MHC) proteiner.

Gener i HLA-komplekset koden MHC-proteiene. HLA-komplekset ligger på den korte armen av kromosom 6, ca. 15 centimorganer (rekombinant kartavstand) fra sentromeren. HLA-komplekset strekker seg over ca 4000 kb og mer enn 100 gener befinner seg i HLA-regionen.

I mus er MHC-genene tilstede på kromosom 17, og det kalles H-2-kompleks.

Den humane HLA-genkompleksregionen er beskrevet for å ha to regioner, klasse I-regionen og klasse II-regionen (figur 11.6).

Klasse I Gener:

HLA klasse I-genregionen er ved den telomeriske enden av HLA-komplekset. Det er mange gener i klasse I-regionen.

Jeg. Det er tre klasse I-gener som er kjent som HLA-A, HLA-B og HLA-C, og proteinene kodet av dem (henholdsvis HLA-A, HLA-B og HLA-C proteiner) kalles MHC klasse I histokompatibilitetsproteiner .

ii. Gener for cytokiner, tumornekrosefaktor a (TNFa) og tumornekrosefaktor P (TNPP) ligger nær HLA-B-lokalet.

iii. Et annet gen kalt HLA-G-genet er også innenfor klasse I-regionen.

Klasse II gener:

HLA klasse II-genregionen har også mange gener.

Jeg. Det er tre klasse II-gener, kjent som HLA-DP, HLA-DQ og HLA-DR, og proteiner kodet av dem (henholdsvis HLA-DP, HLA-DQ og HLA-DR proteiner) kalles MHC klasse II proteiner .

ii. Gene for 'transportør av antigenpeptid-l' (TAP-1).

iii. Gene for 'transportør av antigenpeptid-2' (TAP-2).

iv. Gene for "protein med lav molekylvekt 2 '(LMP2).

v. Gene for protein med lav molekylvekt 7 '(LMP7).

vi. HLA-DM gen locus er også innenfor klasse II-regionen.

vii. Bortsett fra disse gene er det andre gener som ikke har noen funksjoner.

HLA-komplekset i ett kromosom har i enkelte individ tre klasse I-loci (HLA-A, HLA-B og HLA-C) og tre klasse II-loci (HLA-DP, HLA-DQ og HLA-DR). En person har et par kromosomer, en fra far og en fra moren. Derfor har hver enkelt seks klasse I-loci (to HLA-A, to HLA-B og to HLA-C-loci) og seks klasse II-loci (to HLA-DP, to HLA-DR og to HLA-DQ-loci).

Polymorfisme er uttrykket anvendt på et gen-locus som bærer to eller flere alleler av forskjellige medlemmer av befolkningen (I motsetning til det monomorfe gen-locus bærer det samme allelen i alle befolkningsgrupper.) Det er mange alternative versjoner av hvert MHC-gen som gir proteiner med litt forskjellige sekvenser (dvs. det er flere forskjellige alleler av hvert gen).

Antallet anerkjente alleler av hvert sted (ifølge HLA Informatics Group of the Anthony Nolan Bone Marrow Trust) er:

HLA-A-124 alleler

HLA-B-258 alleler

HLA-DR-265 alleler

HLA-DQ-58 alleler

HLA-DP-99 alleler

Mangfold av denne typen kalles allel polymorfisme. Foreløpig er HLA-gener det mest polymorfe genetiske systemet kjent. Nesten alle polymorfiene blant HLA-alleler involverer aminosyresekvenser lokalisert i og rundt antigenpeptidbindende spor av MHC-proteiner.

I et individ uttrykkes alle HLA-generene kodominant. Derfor er det seks klasse I proteiner (to HLA-A, to HLA-B og to HLA-C proteiner) og seks klasse II proteiner (to HLA-DP, to HLA-DQ og to HLA-DR proteiner) på overflate av celle.

Når begge kromosomene i en individuell kode er det samme HLA-proteinet, sies det at individet er homozygot med hensyn til det spesielle HLA-genet (f.eks. Begge kromosomerkode HLA-A6). Hvis gener i to kromosomer i en individuell kode forskjellige HLA-proteiner, sies det at individet er heterozygot med hensyn til det spesielle HLA-genet (f.eks. En kromosomkode HLA-6 og andre kromosomkoder HLA-8).

TAP-1 og TAP-2-gener koder for proteiner involvert i endogen vei for antigenbehandling.

Ikke-klassiske MHC-gener:

Proteinene kodet av de ikke-klassiske generene er strukturelt lik proteiner i klasse I eller klasse II, men har forskjellige roller i immunitet (f.eks. HLA-G-protein kontrollerer immunrespons ved føtal-grensesnittet).

HLA-genkomplekset har således mange nærbundne gener, hvorav de fleste er involvert i antigenbehandling og -presentasjon. Imidlertid har få andre gener (som gener for tumornekrosefaktor a og β-komplementfaktorer C2, C4, B og F) i denne regionen andre funksjoner. Betydningen av deres tilknytning til MHC-gener er ikke kjent.

Tredje veien av antigen Presentasjon:

Vanligvis er proteiner / glykoproteiner i stand til å indusere oppnådde immunresponser. Protein / glykoproteinantigenene presenteres gjennom MHC klasse I eller MHC klasse II-banene til T-cellene som fører til aktivering av T-celler. Nylige data indikerer imidlertid den mulige eksistensen av en tredje vei for antigenpresentasjon.

Den tredje vei foreslås å presentere antigene lipider og glykolipider av mykobakterier. CD1-familiemolekyler i APCs antas å presentere mykolsyre av Mycobacterium tuberculosis og lipoarabinomannan av Mycobacterium leprae. Men den eksakte mekanismen og trinnene involvert i den tredje antigenpresentasjonsveien er ikke kjent.

Klinisk relevans

MHC og sykdomsforening :

Tallrike familie- og populasjonsstudier har vist en sammenheng mellom visse MHC-molekyler og enkelte sykdommer. Tabell 11.3 viser noen av de viktigste sammenhengen mellom MHC og sykdommer. Som det fremgår av tabellen, oppstår mange autoimmune sykdommer hyppigere blant personer som bærer spesielle MHC-molekyler. For example, in the US Caucasian population, a person having HLA-B27 molecule has 80 fold increased risk of developing a disease called ankylosing spondylitis, when compared to a person who doesn't have HLA-B27 molecule.

The significance of HLA and disease association is not known. Whether the particular HLA molecule is responsible for the development of disease or the particular HLA molecule is merely a marker of another gene (which may be primarily responsible for the disease) is not known.

The MHC and disease association is indicated as 'relative risk'. It is an odd ratio reflecting the relative frequency of each disease in individuals with a particular HLA marker compared with the frequency of the disease in individuals not carrying that marker.

The incidence of a disease in patients with a given HLA type is compared with the incidence of the disease in patients without this HLA type and expressed as relative risk. Relative risk is calculated by dividing the frequency of the HLA allele in the patient population by the frequency of the HLA allele in the given general population.

Relative risk = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) in disease population / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) in control population

Table 11.3: HLA and autoimmune disease association in Caucasoid:

A relative risk of 1 implies that the HLA allele is expressed with the same frequency in the patient population as well as the control population and therefore the HLA allele doesn't confer any increased risk for the disease. But a higher relative risk value implies that the chances of association of the disease with this HLA allele is more; and consequently, a person with this HLA allele has more chance of developing the disease. (For example, the relative risk for the disease chronic active hepatitis and HLA DR3 is 14. That means an individual with HLA DR3 has 14 times more chance of developing chronic active hepahtis than those who lack HLA DR3 in the same population.)

Clinical Applications of HLA Typing:

1. HLA typing of the donor and recipient is an essential procedure before transplantation of an organ. HLA typing helps in the identification of a donor who has HLA antigens similar to the HLA antigens of recipient.

2. The clinical value of HLA typing for diagnosis is limited to HLA B27 and ankylosing spondylitis. Even here one should remember the possibilities of 10 percent false-positive and false-negative rates.

3. HLA studies may be of value in genetic counseling and early recognition of some diseases in families (eg idiopathic hemochromatosis or congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency).

4. Because of the high degree of polymorphism of HLA genes and their products, HLA typing is a powerful tool for paternal typing and other medicolegal applications. (Blood group antigens, HLA, serum proteins, red cell enzymes, and DNA polymorphisms of an individual are unique and may be used to determine the parentage. It is usually possible to exclude a falsely accused person; but these tests cannot prove that a particular man is the father of the child in question).

5. Anthropologic studies: Because certain red cell and HLA antigens are restricted to specific geographic areas, analysis of the frequencies of these antigens is of interest in studying the origin and migration of people of different races. Antigens such as HLA-B8 and HLA-Al are common in Caucasians of European origin, but absent in Orientals.