Natural Killer (NK) Cells: Nyttige merknader om Natural Killer (NK) Cells
Naturlige morder (NK) -celler ble oppdaget ved et uhell under forsøk på in vitro-aktivitet av mus-T-celler på tumorceller.
I disse forsøkene ble T-celler fra mus med tumor og T-celler fra normale mus uten tumor brukt. Forskere ble overrasket over å merke seg at T-celler fra normale mus også hadde betydelig aktivitet mot tumorceller. Disse lymfocyttene ble kalt naturlige killer (NK) celler.
NK-cellen er en stor granulær lymfocyt, og den utgjør 15 prosent av perifere blodlymfocytter. NK-celler er avledet fra hematopoietiske stamceller i benmargen. Men deres slægt er usikkert. Det er noen likheter mellom NK-celler og T-celler.
Det er imidlertid noen viktige forskjeller mellom NK-celler og T-celler:
Jeg. NK-celler krever ikke tymus for deres utvikling.
ii. De fleste NK-celler uttrykker CD16- og CD56-molekyler på overflaten. NK-celler har ikke CDS-molekyler, mens T-celler er CD3 + . Dermed tjener en analyse av CD3, CD16 og CD56 å skille NK-celler fra T-celler. (NK-celler er CD3- og vanligvis CD16 +, CD56 +, T-celler er CD3 + og vanligvis CD16-, CD56-).
iii. NK-celler kan lyse bestemte tumorceller og virusinfiserte celler in vitro. Som cytolytiske T-celler (CTLs) har NK-celler cytoplasmatiske granuler som inneholder perforiner og granzymes, som dræper målceller. Men det er forskjeller mellom NK-celler og CTL med hensyn til deres målcelle-drap.
NK-celleaktiviteten krever ingen tidligere eksponering for antigenene. Mens CTLene krever tidligere sensitisering til antigenet.
Videre kan NK-celler virke mot enhver tumor- eller virusinfisert celle (dvs. NK-cellens aktivitet er uspesifikk). Mens CTLene bare virker på antigener mot hvilke de ble aktivert (dvs. CTLs aktivitet er spesifikk).
Mekanisme for Target Cell Killing av NK Cells:
1. NK-celler dreper tumorceller og virusinfiserte celler gjennom en prosess som ligner den hos CTL. Som CTL, inneholder granulene av NK-celler også granzymes og perforin. Etter adhering til målceller frigjør NK-celler granzymene og perforiner. Granzym og perforiner antas å formidle målcelle-drap på en måte som ligner på CTLs (figur 12.5). Imidlertid er det forskjeller mellom NK-celle og CTL med hensyn til målcelle-drap.
Jeg. NK-celler krever ikke at APCer presenterer antigener for dem (mens CTL krever presentasjon av antigener ved MHC klasse I molekyler). Mekanismen for målcelleantigenkjenning ved NK-celle er ikke kjent ennå.
ii. NK-celler har ikke antigenreseptorer på deres cellemembran (mens CTL har TCR, som binder til spesifikke antigener).
iii. NK-celler utvikler ikke immunologisk minne (mens aktiverte CTLer utvikler immunologisk minne og produserer minne CTL).
2. NK-celler kan også drepe antistoffbelagte målceller gjennom antistoff-avhengig celle-mediert cytotoksisitet (ADCC) -mekanisme.
CD16-molekylene på NK-celler virker som reseptorer for Fc-regionen av antistoffer. NK-cellen binder til antigen-antistoffkomplekset gjennom CD16-molekylet.
↓
Bindingen av Fc-regionen av antistoff med CD16 initierer aktiviteten til NK-cellene (figur 9.9).
↓
NK-cellen utskiller sine lytiske substanser over målcellen. De lytiske substansene frigjort fra NK-celler virker på den antigenbærende celle og ødelegger cellen. Siden NK-celler kan virke spontant på noe antigen og de ikke krever tidligere sensitisering med antigener (og dermed navnet NK-celler), er det mer sannsynlig at NK-celler er en av de viktigste aktørene i de medfødte immunresponsene. NK-celler virker som frontlinjeforsvar før utviklingen av spesifikke B-celler og T-celler mot et bestemt antigen.
Tilbakevendende virusinfeksjoner oppstår hos personer med selektiv NK-cellemangel. Det virker derfor at NK-celler spiller en viktig beskyttende rolle mot virusinfeksjoner. NK-celler kan også spille viktige roller i forsvar mot bakterielle og parasittiske infeksjoner.
NK-cellene angriper kreftceller, transplanterte fremmede celler og virusinfiserte celler. Men celleoverflatemolekylene på tumor- og virusinfiserte celler, som er anerkjent av NK-celler, er ennå ikke kjent.
Aktiverte NK-celler produserer mange cytokiner som IFNy og TNFa. IFNy utskilt av NK-celler kan øke CMI-responsene fra aktiverte makrofager. Mer over IFNγ utskilt av NK-celler kan bidra til å lede T- H- cellene mot et TH1- respons.
Cellmediert immunitet:
Antistoffer inngår ikke i en levende celle og angriper intracellulære mikrober. Derfor er humoral immunrespons ikke effektiv mot mikrober som lever i en vertscelle. Påvisning og eliminering av intracellulære mikrober er formidlet av cellemediert immun (CMI) respons.
CD8 + T C- celler utfører anerkjennelse og eliminering av intracellulære mikrober. Aktivering og funksjon av CD8 + T-celler trenger imidlertid hjelp fra CD4 + T H- celler. Derfor trenger en effektiv CMI-respons både TH- og TC- celler.
DiGeorge syndrom:
DiGeorge syndrom er en medfødt immundefekt lidelse, hvor barnet er født uten tymus. Følgelig er de T-cellemidlede immunresponsene fraværende. Barnet lider av gjentatte angrep av intracellulære virus-, bakterie- og soppinfeksjoner. Men barnet er i stand til å håndtere ekstracellulære bakterielle infeksjoner (fordi de behandles av antistoffer).
I DiGeorge syndrom barn, kan selv en svekket virusvaksine forårsake en livstruende infeksjon. Denne lidelsen understreker behovet for T-celler til å virke mot intracellulære mikrober. CMI-responser gjenkjenner og eliminerer også kreftceller og celler i transplantert organ.
TCR Genes Organisasjon og TCR Produksjon:
T-cellereceptorer (TCR) er alltid tilstede som membranbundne reseptorer, og TCRer blir ikke utskilt som frie molekyler av T-cellene. (Mens immunoglobulinet finnes i to former, seglene eksisterer som membranbundne former, og det utskrevne immunoglobulinet er ikke bundet til B-celleoverflaten.)
Det er to former for TCR'er uttrykt på overflaten av T-celler, aβ-TCR og γδ TCR. AT-cellen har enten aβ-TCR'er eller y8-TCR'er. A, p, y og δ polypeptidene kjeder av TCRs er kodet av fire TCR multi-gen familier. Multi-genfamilien for α, β, y og δ, den genomiske omplassering av TCR-DNA, og produksjonen av TCR-polypeptider ligner generelt immunoglobulin-genorganisasjonen og immunglobulinproduksjonen.
Jeg. Kimlinjens DNA-omlegging av TCR-gener er lik DNA-omleggingen av immunoglobulin-gener.
ii. Konserverte heptamer- og nonomer-anerkjennelsessignalsekvenser (RSSs) som inneholder enten 12 bp (en-sving) eller 23 bp (to-sving) spacer-sekvenser flanker hver V, D og J-segmenter i TCR-germelinje-DNA.
iii. TCR-a-kjeden (som den immunoglobulin-lette kjede) er kodet av V-, J- og C-gensegmenter. P-kjeden av TCR er kodet av V-, D-, J- og C-gensegmenter.
iv. TCR-gen-omarrangementene følger en-sving / to-sving-sammenføyningsregelen sett i immunoglobulin-gen-omarrangementene.
v. T-cellene uttrykker også rekombinasjonsaktiverende gener RAG-1 og RAG-2. RAG-1 / RAG-2-rekombinase-enzymet gjenkjenner heptamer- og nonamer-anerkjennelsessignalene og katalyserer VJ- og VDJ-tilkobling under TCR-genarrangement ved lignende deletjons- eller inversjonsmekanismer som oppstår under immunoglobulin-gen-omarrangement.
TCR a-kjede polypeptid har en Va (variabel) region og en Ca (konstant) region. På samme måte har TCR β-kjeden Vβ- og Cβ-regioner. A- og p-kjedene er forbundet med disulfidbindinger.
TCR a-kjede-multigenefamilie- og TCR-a-kjedepolypeptidproduksjon:
Mus TCR a-kjedegenfamilie i kromosom 14 består av 100Va, 50Ja-gensegmenter og et enkelt Ca-segment. (Et unikt trekk ved TCR en kjedegenfamilie er at TCR 5-gengenesegmentene ligger mellom Va og Ja-gensegmentene av TCR-a-kjedegenfamilien).
Et hvilket som helst av Va-gensegmentet knytter seg til et hvilket som helst av Ja-gensegmentet (VJ-tilknytning). De mellomliggende segmentene fjernes deretter.
↓
Den omarrangerte V α J α C α transkriberes av RNA-polymeraseenzym for å produsere et primært RNA-transkripsjon.
↓
RNA-behandlingsenzymer fjerner intronene i det primære RNA-transkrips og det resulterende TCR-a-kjede-mRNA utgår fra kjernen inn i cytoplasma.
↓
MRNA'et blir oversatt av ribosomerene i TCR-a-kjede polypeptid.
↓
Leder-sekvensene leder peptidkjeden inn i det grove endoplasmatiske retikulumet (RER). Deretter spaltes aminosyrene i ledersekvensene og det endelige TCR-kjedepolypeptidet dannes.
TCR β Kjede Multi-Gen Familie og TCR β Kjede Polypeptid Produksjon:
Mus TCR P-kjede multi-gen-genfamilien i kromosom 7 har 20 til 30 Vp -gensegmenter og to nesten identiske gjentagelser av D-, J- og C-segmenter. (Hver repetisjon består av ett Dβ segment, 6 eller 7 Jβ segmenter og ett Cβ gen segment.
TCR β-kjedergen-omarrangementet ligner på omlegging av immunglobulin-tungkjede. Første Dβ- og Jβ- sammenføyning forekommer (DJ-tilkobling) (figur 12.10).
Deretter går D β J β sammen med en V β for å danne en V β D β J β enhet (VDJ-tilslutning).
↓
V β D β J β C β enhet transkriberes av enzymet RNA polymerase og et primært RNA transkript genereres. RNA-behandlingsenzymer fjerner intronene i det primære RNA-transkrips og det resulterende TCR-p-kjede mRNA forlater kjernen og går inn i cytoplasma.
↓
Ribosomer binder til mRNA og translaterer det i TCRP polypeptidkjede.
↓
Leder-sekvensene dirigerer TCRP-kjede polypeptidet i RER. Deretter spaltes ledersekvensene og det endelige TCRP-kjede-polypeptidet dannes.
↓
TCR α- og β-kjedene beveger seg til Golgi-apparatet og deretter inn i sekretærblærer. Membranen av sekretær vesikkel smelter sammen med T-cellemembranen, og følgelig uttrykkes TCRene på det ytre aspektet av T-cellen. TCR a og p kjeder uttrykkes som en disulfid-bundet heterodimer på T-cellemembranen.
Generering av TCR Mangfold:
Flere mekanismer (som finnes i genereringen av immunoglobulin-mangfold) opererer også for å generere enorme antall TCRer for å gjenkjenne forskjellige antigener.
Jeg. Kombinatorisk sammenføyning av VJ (i a-kjede) og VDJ (i β-kjede) genererer stort antall tilfeldige genkombinasjoner.
ii. Junctional fleksibilitet.
iii. P-nukleotid tillegg.
iv. N-nukleotid tillegg.
v. Kombinatorisk forening av a- og β-kjeder eller y- og δ-kjeder.
Somatisk mutasjon av immunoglobulin-genet er en av mekanismene som legger mangfold til genereringen av immunglobuliner. Men somatisk mutasjon forekommer ikke i de omorganiserte TCR-gener. Uansett hva DNA-omleggingen som har skjedd under T-cellens modning i thymus, fortsetter etterpå. (Hvis somatisk mutasjon av TCR forekommer i modne T-celler, kan auto-reaktive T-celler genereres i periferien, noe som kan føre til autoimmun angrep på vertenes selvantigener).
