Neuromuskulære transmisjonssykdommer: Neuromuskulært Junction og Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome

Neuromuskulære transmisjonssykdommer: Neuromuskulært Junction og Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome!

Myasthenia Gravis og Lambert-Eaton myasthenic syndrom er de to nevromuskulære transmisjonssykdommene. Disse to forstyrrelsene er forårsaket av humorale autoimmune mekanismer.

Neuromuskulær Junction:

Det nevromuskulære krysset består av motorens nerve terminal og muskelmembranen. Acetylcholin syntetiseres og lagres i vesikler i motorens nerve terminal. Når et handlingspotensial beveger seg ned mot en motorisk nerve og når nerverminalen, frigjøres acetylkolin. Den frigjorte acetylkolin kombinerer med acetylkolinreseptorene som er tett pakket i post-synaptiske folder i muskelcellemembranen.

Acetylkolinreseptoren består av fem underenheter (2a, β, δ og γ / ɛ) anordnet rundt en sentral pore. Når acetylkolin binder med acetylkolin-reseptor, åpnes kanalene i acetylkolinreseptoren og tillater hurtig innføring av kationer (hovedsakelig natrium), som produserer depolarisering i endeplattområdet av muskel fiberen og utløser muskelkontraksjonen. Enzymet acetylkolinesterase hydrolyserer acetylkolin og avslutter raskt prosessen.

Myasthenia Gravis:

Myasthenia gravis (MG) er den vanligste sykdommen i den neuromuskulære overføringen. Det er et karakteristisk mønster av gradvis redusert muskelstyrke med gjentatt bruk av muskelen og etter en hvileperiode gjenoppretter muskelstyrken.

I myasthenia gravis er det ingen defekt i nerveimpuls eller acetylkolinsekresjon. Anti-acetylkolinreseptor-autoantistoffene binder til acetylkolinreceptorene på muskelcellemembraner og forstyrrer bindingen av acetylkolin til reseptorene.

Autoantistoffene til acetylkolinreseptoren reduserer antall acetylkolinreceptorer på muskelcellemembranen.

Jeg. Antistoffer binder til tilstøtende reseptorer og tverrbind reseptorene. Følgelig internaliseres reseptor-antistoffkompleksene i muskelcellen, hvor kompleksene ødelegges. Denne mekanismen reduserer antall acetylkolinreceptorer på muskelcellemembranen.

ii. Antistoffbinding med reseptorer fører til komplement-mediert skade på reseptorer.

iii. Antistoffer binder til reseptorer og forstyrrer bindingen av acetylkolin med reseptorene.

Acetylkolin frigjort under en nerveimpuls kan ikke binde seg til noen reseptorer eller kan binde til svært få reseptorer som er tilgjengelige. Nettoresultatet er at aktiveringen av muskel er grovt forstyrret. Pasienten føler seg muskuløs svakhet og kan ikke løfte selv øyelokkene sine (og så det går tapping av øyelokkene). Når acetylkolinreceptor nummeret er redusert under 30 prosent av normal, blir pasientene symptomatiske.

Antigenaturen til de kolinergreceptorer av glatt muskel og hjerte muskel er forskjellig fra skjelettmuskulaturen; og dermed påvirker sykdommen ikke glatt muskel og hjerte muskel. Eksperimentell autoimmun myasthenia gravis (EMG) er dyrmodellen til MG.

Injeksjon av serumantistoffer fra MG-pasienter til dyr forårsaker kliniske, elektrofysiologiske og patologiske egenskaper hos MG. Immunisering av dyr med acetylkolinreseptorprotein inducerer acetylkolinreseptor-spesifikke T-celler og B-celle-responser som er ansvarlige for muskelsvikt.

Omtrent 75 prosent av pasientene med MG har noen form for tymus abnormitet (f.eks. Tymisk hyperplasi hos 85% av pasientene, thymoma hos 15% av pasientene). Forbindelsen mellom MG og tymisk abnormitet er ikke kjent. Interessant forbedrer pasientens kliniske tilstand etter tymektomi.

Etiologien til MG er ikke kjent. Muskellignende celler (myoidceller) inne i acetylkolinreceptorene på thymusbjørnen på overflaten. Acetylkolinreseptorene på myoidceller kan tjene som autoantigener og utløse dannelsen av antistoffer mot acetylkolinreceptorer.

Mann-til-kvinneforholdet MG er 2: 3. En kvinnelig overvekt finnes hos de unge voksne (mellom 20-30 år). Neonater påvirkes av den materielle IgG transplacental overført fra moren med MG.

Kliniske egenskaper:

Jeg. Den typiske klagen fra MG pasienten er en generalisert svakhet og reduksjon av muskelstyrken under arbeidet; og med resten forbedrer disse symptomene. Svakhet i bulbar muskler er en fremtredende funksjon av MG. Kulmuskelenes svakhet resulterer i ptosis, diplopi, sløret syn, vanskeligheter med å svelge og dysartri.

ii. Noen ganger kan muskelfunnene ikke være tydelige, og muskelsviktene skal provoseres ved gjentatt eller vedvarende bruk av musklene som er involvert.

iii. Gjenvinning av muskelstyrke oppstår etter en hvileperiode eller ved påføring av is mot den berørte muskelen. Omvendt kan økt omgivelses- eller kjernetemperatur forverre muskelsvakheten.

iv. Myasthenisk krise er definert som en forverring av svakhet som er tilstrekkelig til å true livet. Krisen består vanligvis av åndedrettssvikt på grunn av svakhet i membranene mellom membran og intercostal. Pasienten skal behandles i intensivavdelingen.

Alvorlig forverring av MG kan presentere med følgende funksjoner. Ansiktet kan være uttrykksløst; pasienten er ikke i stand til å støtte hodet og når pasienten sitter, faller hodet på brystet; kjeven er slake; kroppen er limp; gagrefleks er ofte fraværende, og en slik pasient er i fare for aspirasjon av orale sekresjoner.

Muligheten for "kolinergisk krise" kan utelukkes ved midlertidig å stoppe anti-kolinesterase-legemidlene. Intercurrent infeksjon er den vanligste årsaken til myasthenisk krise, som bør behandles umiddelbart. Effektive antibiotika, respiratorisk støtte og pulmonal fysioterapi er nødvendig.

Plasmaferese eller IVIg hjelper ofte med å øke utvinningen. Den myastheniske pasienten med feber og tidlig infeksjon bør behandles som en annen immunkompromittert pasient med effektive antibiotika.

v. kolinergisk krise:

Utilstrekkelig medisinering i en MG-pasient (dvs. myastansk krise) eller overdreven medisinering i en MG-pasient (dvs. kolinergisk krise) kan presentere på lignende måter. Pasienten kan presentere med wheeze, bronchorrhea, respiratorisk svikt, diforese og cyanose. Cholinergisk krise skyldes et overskudd av kolinesterasehemmere (som neostigmin, pyridostigmin, fysostigmin) og ligner organofosfatforgiftning.

Overdreven acetylkolin-stimulering gir slap muskelforlamning som er klinisk uutslettelig fra svakhet på grunn av MG. Miosis og SLUDGE syndrom (dvs. salivasjon, lakriminering, urininkontinens, diaré, gastrointestinal opprør og hypermobilitet og emesis) kan også markere kolinergisk krise. Tensilon (edrophonium) utfordringstest skiller myasthnisk krise fra kolinergisk krise.

vi. Ispakketest:

I en pasient med MG is (innpakket i et håndkle eller kirurgisk hanske) plasseres over øyelokket; kjøling kan forbedre den neuromuskulære overføringen og følgelig er det oppløsning av ptosis innen to minutter. Testen sies å være positiv i ca 80 prosent av pasientene med okular myastheni.

Autoantistoffene til acetylkolinreseptorer tilhører IgG-klasse. Derfor kan IgG-acetylkolinreceptor-autoantistoffer i en gravid kvinne krysse moderkaken og gå inn i føtal sirkulasjon. Følgelig utviser nyfødte spedbarn av mødre med myasthenia gravis symptomer på myasthenia gravis ved fødselen.

Symptomene hos nyfødte varer imidlertid bare i få uker. I spedbarnet binder antistoffene til acetylkolinreseptorer på muskelcellemembraner, og acetylkolinreceptor-antistoffkompleksene internaliseres i muskelcellene og ødelegges. Videre er halveringstiden til mors immunoglobulin er noen uker. Innen få uker fjernes alle acetylkolinreceptorantistoffene fra morsmelken fra spedbarnets sirkulasjon og spedbarnets symptomer forsvinner.

IgG anti-acetylkolin-reseptorantistoffer er detekterbare hos 90 prosent av MG-pasientene. Påvisning av anti-acetylkolin-reseptorantistoffer i en passende klinisk innstilling bekrefter diagnosen MG. Imidlertid er anti-acetylkolinreceptorantistoffer sett i andre forhold og asymptomatiske slektninger av MG-pasienter også.

Omtrent 10 prosent av MG-pasientene er negative for anti-acetylkolin-reseptorantistoffer.

Nødavdeling:

En MG pasient i respiratorisk krise kan lider av myasthenisk krise eller kolinergisk krise. I begge tilstandene er det viktig å sikre tilstrekkelig ventilasjon og oksygenbehandling. Den vanligste årsaken til forverring av MG er utilstrekkelig kolinesterasehemmere.

Cholinesterase-hemmere brukes til å kontrollere MG. Edrophonium har en kort halveringstid og er derfor primært brukt som et diagnostisk middel. Pyridostigmin tilbyr langsiktig vedlikehold. Medikamentet pyridostigmin hemmer enzymet acetylkolinesterase (som normalt inaktiverer acetylkolin). Administrasjon av pyridostigmin forlenger den biologiske halveringstiden for acetylkolin og følgelig brukes til behandling av myasthenia gravis.

Immunosuppresjon med kortikosteroider, azatio-prin, IVIg og plasmaferese er andre behandlingsalternativer.

Jeg. Følgende medisiner forårsaker forverring av MG:

antibiotika:

Makrolider, fluorokinoloner, aminoglykosider, tetracyklin og klorokin.

Antidysrytmiske midler:

Betablokkere, kalsiumkanalblokkere, kinidin, lidokain, prokainamid og trimetofan.

andre:

Diphenylhydantoin, litium, klorpromazin, muskelavslappende midler, levothyroksin, ACTH og kortikosteroider.

MG pasienter har en nesten normal levetid. Morbiditet skyldes svekket muskelstyrke og aspirasjon lungebetennelse.

Lambert-Eaton myasthenisk syndrom:

Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) er en sjelden tilstand hvor svakhet skyldes en abnormitet av acetylkolin-frigivelse ved det neuromuskulære veikrysset. LEMS er et resultat av et autoimmunt angrep mot spenningsgatede kalsiumkanaler (VGCC) på presynaptisk motorens nerve terminal.

LEMS syndrom forårsaker proksimal muskel svakhet, hovedsakelig av nedre ekstremiteter. LEMS skiller seg fra MG med følgende funksjoner.

Jeg. I MG fører anstrengelsen til tretthet; mens muskelstyrken øker med repeterende muskelkontraksjoner i LEMS.

ii. Det er muskelstivhet og autonome endringer i LEMS. Dyprefleksrefleksene er fraværende i LEMS.

Den autoimmune karakteren til LEMS støttes av følgende observasjoner:

Jeg. Immunosuppressiv terapi, IVIg og plasmaskiftebehandling er effektive ved behandling av LEMS.

ii. Aktive sonepartikler (AZP), som representerer VGCC, ordnes vanligvis i regelmessige parallelle arrays på den presynaptiske membranen i det neuromuskulære krysset. Hos pasienter med LEMS og hos mus injisert med IgG fra LEMS-pasienter, krysser antistoffer mot VGCC kalsiumkanalene, noe som fører til reduksjon i antall AZPs.

iii. Serum av LEMS-pasient, ved injeksjon i mus, forårsaker symptomer som ligner på LEMS i musene.

iv. VGCC-antistoffnivåene reduseres med forbedring etter immunosuppressiv terapi for LEMS eller kreftbehandling for SCLC.

Pasienter med noe malignitet (oftest småcellet karsinom i lunger) utvikler noen ganger kliniske trekk som ligner myasthenia gravis (MG). Småcellet lungekarsinom (SCLC) celler stammer fra nevroektoderm. SCLC-celler deler mange antigener med perifert nervevev og inneholder høyt antall VGCCs. Antistoffer mot VGCC finnes i de fleste LEMS pasienter med SCLC; Det antas at antistoffene i disse pasientene produseres mot VGCC i SCLC. I LEMS-pasienter uten kreft produseres VGCC-antistoffene som en generell autoimmunstatus. Tre prosent av SCLC-pasienter har LEMS.

VGCC-antistoffer korrelerer ikke med alvorlighetsgraden av LEMS.

LEMS begynner senere i voksen alder. LEMS kan forekomme hos barn, men sjeldne. Røyking og alder ved utbruddet er store risikofaktorer for kreft hos LEMS-pasienter.

Kliniske egenskaper:

Symptomene på LEMS begynner vanligvis lumsk. Mange pasienter har symptomer i måneder eller år før diagnosen er gjort.

Jeg. En typisk LEMS pasient tilstede med langsom progressiv proksimal bensvakhet. Orofaryngeale og okulære muskler kan påvirkes mildt. Åndedrettsmuskler er vanligvis ikke påvirket; Likevel har tilfeller med alvorlig respiratorisk kompromiss blitt rapportert.

ii. Mange pasienter har tørr munn, som ofte forekommer tidligere for mange andre symptomer på LEMS. Mange pasienter klager over en ubehagelig metallisk smak.

iii. LEMS hos en pasient kan oppdages når langvarig lammelse følger bruk av nevromuskulære blokkeringsmidler under operasjonen.

iv. Forverringer av svakhet er rapportert etter administrering av aminoglykosider, fluorokinoloner, magnesium, kalsiumkanalblokkere eller iodinerte intravenøse kontrastmidler. Kreft er tilstede når svakhet begynner hos 40 prosent av pasientene med LEMS eller kreft utvikles senere.

LEMS er vanligvis assosiert med SCLC. LEMS har også vært assosiert med lymfosarcoma, ondartet tymoma, karsinom i bryst, mage, prostata, blære, nyre eller galleblære. I de fleste tilfeller oppdages kreften innen to år etter starten av LEMS, og i mange tilfeller innen 4 år. Diagnose av LEMS hos en pasient bør følges av et omfattende søk etter en underliggende kreft.

Laboratoriestudier:

Jeg. VGCC-antistoffer påvises hos 75-100 prosent av LEMS-pasienter med SCLC. 50-90 prosent av LEMS pasienter uten kreft er positive for antistoffer mot VGCC. Fem prosent av myasthenia gravis-pasientene og 25 prosent av lungekreftpatienter uten LEMS og enkelte SLE- og reumatoid artrittpasienter har også antistoffer mot VGCC.

ii. Acetylcholin-reseptorantistoffer er noen ganger funnet hos LEMS-pasienter i lave titere.

iii. CT-skanning og MR-bryst.

iv. Repeterende nervestimuleringsstudier bekrefter diagnosen av LEMS.

Innledende behandling av LEMS skal målrette mot kreft, fordi svakheten ofte forbedrer seg med kreftbehandling. Immunoterapi av LEMS uten effektiv kreftbehandling gir liten eller ingen forbedring. Videre kan immunosuppresjon forverre kreft.

I LEMS-pasienter uten kreft er det nødvendig med aggressiv immunosuppressjon. I utgangspunktet kan midler som øker overføringen av acetylkolin over det nevromuskulære krysset (enten ved å øke frigjøringen av acetylkolin eller redusere virkningen av acetylkolinesterase på acetylkolin) bli gitt. Plasmaskiftebehandling eller høydose IVIg brukes til å indusere rask forbedring, men forbedringen er bare forbigående. Prednisolon, azathioprim eller cyklosporin brukes til å behandle LEMS-pasienter. 3, 4-diaminopyridin (blokker kaliumkanaler) eller guanidin kan være nødvendig for å kontrollere muskel svakhet.