Type III Overfølsomhet og dens mekanisme

Type III Overfølsomhet og dens mekanisme!

Antigen-antistoffkomplekser (immunkomplekser):

Antigen-antistoffkomplekser eller immunkomplekser dannes når antistoffer binder til antigenene. Hvert immunoglobulinmolekyl kan kombinere med to identiske antigener gjennom Fab-områdene.

Oppløselige antigenmolekyler er kryssbundet av antistoffmolekyler for å danne en gitter (figur 17.1).

Fjerning av sirkulerende immunkomplekser:

Antigen-antistoffkompleksene dannet i sirkulasjonen bør fjernes. Ellers kan immunkompleksene samle seg i omløp, og slik situasjon er skadelig for verten. Fc-regionen av antigenbundet antistoff aktiverer det klassiske komplement-systemet, hvilket resulterer i C3b-dannelse. Aktivering av komplement med immunkompleks hjelper til effektivt fjerning av immunkomplekser fra sirkulasjon.

Jeg. Makrofager har overflate reseptorer for C3b og Fc regionen av antistoff. Gjennom C3b-reseptorene og Fc-reseptorene bryter makrofager i milt inn immunkompleksene i omløp og nedbryter dem.

ii. Immunkompleksene binder også til RBCene gjennom CR1-komplement-reseptorer på membranen til RBCs. Retikuloendotelceller i leveren striper immunkompleksene bundet til RBCs (Fig. 17.2A og B).

iii. Den klassiske komplementaktiveringen hemmer dannelsen av utfældende immunkomplekser i omløp, og den alternative baneaktivering solubiliserer immunkomplekser som allerede er dannet. Dermed unngås dannelsen av større gitter av immunkomplekser og den påfølgende deponering av disse større gitter i vev.

Vev Deponering av immunkomplekser:

Så lenge immunkompleksene er tilstede i sirkulasjonen, er de ikke skadelige for verten. De uønskede effektene oppstår når immunkompleksene legges inn i vev. Når de er deponert i vev, aktiverer kompleksene en rekke sterke mediatorer av betennelse som forårsaker tilstrømning av nøytrofiler og monocytter til deponeringsstedet.

Neutrofiler og monocytter forsøker å utvike immunkompleksene.

I løpet av deres forsøk på å oppsluke immunkompleksene, frigiver fagocytter giftige produkter av oksygenmetabolitter og forskjellige proteaser og enzymer, noe som forårsaker vevskader rundt stedet for immunkompleksdeposisjon.

Årsakene til deponering av immunkomplekser i vev er ikke klart kjent. Videre er stedet for vevsdeponering av immunkomplekser forskjellig i forskjellige sykdommer (f.eks. I systemisk lupus erythematøs, legger immunkompleksene seg i hovedsak i glomeruli av nyrene, i reumatoid artritt deponerer kompleksene i leddene, mens nyrene spares).

Fig. 17.1: Gitterdannelse av immunkomplekser.

Et antigen kan ha to eller flere enn to epitoper på overflaten. Derfor kan to eller flere antistoffmolekyler binde til et enkelt antigen. Hvert antistoff har to Fab armer. Derfor kan hvert antistoffmolekyl binde til epitoper på to antigenmolekyler. Dermed produserer bindingen av mange antistoffmolekyler med mange antigener en gitterdannelse

Normalt fjernes immunkompleksene av det mononukleære fagocytiske systemet, spesielt i leveren og milten. Generelt fjernes større komplekser raskt innen få minutter, mens mindre komplekser sirkulerer i lengre perioder. Selv om immunkomplekser kan vedvare i sirkulasjonen i lengre perioder, er enkel utholdenhet ikke vanligvis skadelig; Det oppstår problemer når de legges inn i vev.

Faktorene som er ansvarlige for deponering av immunkomplekser i vev, forstås ikke tydelig.

Jeg. Størrelsen på immunkompleksene kan spille en viktig rolle i vevsdeponering av immunkomplekser. Meget store komplekser (dannet i stort antistoffoverskudd) fjernes raskt fra sirkulasjon av fagocytter, og er derfor relativt ufarlige.

Små og mellomstore størrelseskomplekser (dannet i svakt antigenoverskudd) sirkulerer lenger og binder mindre ivrig til fagocytiske celler. Derfor foreslås det at små størrelseskomplekser dannet i svakt antigenoverskudd kan være ansvarlig for vevsdeponering av immunkomplekser.

Andre faktorer, som kan påvirke vevsdeponering av komplekser, er:

Jeg. Ansvaret for immunkompleksene

ii. Valens av antigenet

iii. Aviditet av antistoffet

iv. Affiniteten av antigenet til forskjellige vevskomponenter

v. Den tredimensjonale (gitter) strukturen av immunkompleksene.

Mekanisme av type III Overfølsomhet:

Faktorene som er ansvarlige for deponering av immunkomplekser i forskjellige vev, er ikke fullt kjent. Immunkompleksene legges inn i nyreglomerulus, ledd og små blodkar. Vevsdeponerte komplekser aktiverer den klassiske komplementkaskade (gjennom bindingen av CI til Fc-regionen av immunglobulin i komplekset).

Aktivering av den klassiske komplementbanen fører til følgende hendelser:

Fig. 17.2A og B: Fjerning av sirkulerende immunkomplekser (CICs) av makrofager i milt og lever.

(EN) Bindingen av antistoff med antigen (og dannelse av immunkomplekser) aktiverer den klassiske komplementvei. C3b-fragmentene dannet under komplementaktivering faller på overflaten av antigener. RBC-membranen har reseptorer for C3b. C3b-molekylene på overflaten av antigener binder til C3b-reseptorene på RBC-membranen.

Således binder de sirkulerende immunkompleksene seg til RBC gjennom C3b- og C3b-reseptorer, og (B) Når RBC beveger seg gjennom leverenes og miltens sinusoider, binder makrofagene sinusoidene til Fc-områdene av CICs gjennom Fc-reseptorene på makrofagmembran (Komplementreceptorene på makrofagemembranen binder også til komplementkomponentene på CICs).

Makrofagen striper immunkompleksene fra RBC-membranen og engulerer CICs. CIC-erene forringes i makrofagen.

Jeg. Infiltrering av nøytrofiler (gjennom C5a, et kjemotaktisk komplementfragment) til stedet for immunkompleksdeposisjon.

ii. De tiltrukkede nøytrofilene forsøker å oppsluke immunkompleksene. Siden kompleksene er avsatt over vevene, kan nøytrofilene ikke svekke kompleksene. Følgelig frigjør nøytrofile et antall stoffer (som prostaglandiner, lysosomale enzymer og frie oksygenradikaler) over kompleksene. Disse stoffene skader vevet på stedet for immunkompleksdekning (Fig. 17.3A til C).

Siden serumkomplementproteiner benyttes, reduseres serumkomplementnivåer vanligvis i immunkomplekse sykdommer under den aktive fasen av sykdommen.

Fig. 17.3A til C: Sirkulerende immunkompleksdeposisjon på kjellermembranen til glomerulus av nyre og den påfølgende immunkompleks-medierte skade på kjellermembranen.

(A) Spesifikke antistoffer binder til antigener i sirkulasjonen og form CICs. CICs innskudd på kjelleren membran av glomerulus av nyrene. På grunn av antigen-antistoffbinding aktiveres den klassiske komplementets vei og komplementfragmentene som dannes under komplementaktivering fører til den etterfølgende skade på kjellermembranen.

C3a og C5a-fragmenter virker som kjemotaksiner og tiltrekker nøytrofiler til stedet for CICs-avsetning, (B) C3b-fragmentet dannet under komplementaktivering faller på kjellermembranen. Den tiltrukkede nøytrofilen binder seg til C3b gjennom C3b-reseptorene, og (C) Neutrofilen forsøker å bryte inn CICs, og i løpet av denne prosessen frigjør nøytrofil proteolytiske enzymer og andre toksiske stoffer over CICs-deponeringsstedet, som ødelegger kjellermembranen

Fc-regionen av antistoff i immunkomplekset binder til Fc-reseptoren på blodplate og fører til følgende hendelser:

Jeg. Blodplater akkumuleres og forårsaker blodkoagulasjon. Følgelig er små blodkar plugget med blodpropper. Sprengning av små blodårer kan føre til blødninger på stedet.

ii. Blodplater frigjør vasoaktive aminer og vevscellevekstfaktorer. Disse vekstfaktorene kan være ansvarlige for den cellulære proliferasjonen som finnes i visse immunkomplekser sykdommer som reumatoid artritt og lupus nefritis.

iii. Økning i vaskulær permeabilitet (gjennom C3a og C5a anafylotoxiner).

Immunkompleksene i sirkulasjonen kan deponere i forskjellige vev og føre til en immunkompleks-mediert inflammasjon på de avsatte steder.

Jeg. Deponering av sirkulerende immunkomplekser i synovialmembraner i leddene forårsaker betennelse i ledd (leddgikt).

ii. Deponering av sirkulerende immunkomplekser i nyre glomerulær kjellermembran forårsaker glomerulonefrit.

iii. Deponering av sirkulerende immunkomplekser i blodkarene i huden og andre organer resulterer i en tilstand som kalles vaskulitt. Immuno-fluorescerende studier av vev viser forekomster av antigen-, antistoff- og komplementfragmenter i lesjonene forårsaket av immunkompleksdeposisjon.

Immunkompleksmedierte sykdommer:

Begrepet "immunkompleks medierte sykdommer" refererer til en gruppe sykdommer som antas å være mediert av deponering av immunkomplekser i vev.

Den første menneskelige sykdommen, hvor sirkulerende immunkomplekser ble antatt å spille en patogen rolle, var serumsykdom. Clemens von Pirquet og Bela Schick har beskrevet deres erfaring (i monografen "Die Serumkrankheit") ved bruk av hest anti-difteritoksin hos barn.

De fant at 8 til 13 dager etter subkutan injeksjon av hest-anti-difteri-serum, utviklet barna feber, utilpash, kutane utbrudd, artralgi, leukopeni, lymfadenopati og albuminuri.

De foreslo at reaksjonsmønsteret ble forårsaket av interaksjonen av vertsantistoff (som dannet i de 8 dager etter injeksjon av hesteserum) med hestserumproteinene. De trodde at denne interaksjonen førte til avsetning av antigen-antistoffkomplekser i vev, noe som resulterte i vevskader. Men teknologien til å bevise dette konseptet var ikke tilgjengelig på den tiden.

Arthus Reaction:

Arthusreaksjon kan defineres som et lokalisert område av vevnekrose som skyldes akutt immunkompleks vaskulitt som vanligvis fremkalles i huden. (Inflammasjon av blodkar kalles vaskulitt.) I 1903 hyperinfungerte Nicholas-Maurice Arthus kanin med et protein.

Deretter injiserte han proteinet intradermalt i samme kanin. Dette ga en lokal betennelse på injeksjonsstedet i huden som utviklet seg til hemorragisk nekrotisk sårdannelse av huden. Antistoffene dannet mot det injiserte protein binder antigenet (injisert intra-dermaly) i dermis og dannet immunkomplekser. Immunkompleksene utfelt som fokalavsetninger i blodkar og fikset komplementet. Dette resulterte i en lokalisert immunkompleks-mediert inflammatorisk respons kalt Arthus-reaksjonen.

En arthusreaksjon gir et ødem (og kanskje blødning også) med en dårlig definert kant. Det berørte området inneholder antigen, antistoff, komplementkomponenter, nøytrofiler, monocytter, plasmaceller og blodplater. På stedet kan blodplater klumpe og føre til vaskulær blokkering og nekrose.

Imidlertid er Arthus-reaksjonene sjeldne hos mennesker. Hos mennesker forekommer en begrenset form av Arthus-reaksjon på injeksjonsstedene for allergen under allergisk desensibiliseringsbehandling hvor gjentatte injeksjoner av det samme allergen er gitt i mange måneder til år.

Serumsykdom:

Serumsykdom var en vanlig sykdom i preantibiotisk tid, da antisera oppdratt i dyr ble brukt til å behandle en rekke smittsomme sykdommer og giftige sykdommer. For eksempel ble massive doser av anti-tetanus serum (hevet i hest) gitt til personer som lider av tetanus sykdom.

De injiserte hesteseraproteiner ble anerkjent som fremmede antigener av immunsystemet til den behandlede personen, og antistoffer ble dannet mot hestserumproteinene. Disse antistoffene binder seg til hestserumproteinene i sirkulasjonen og dannet sirkulerende immunkomplekser (CICs). CICene deponert i vev, og aktiverte komplementsystemet som førte til vevskader.

Symptomene på serumsykdom forekommer 7 til 10 dager etter seruminjeksjon. Pasienter lider av feber, lymfeknuter forstørrelse og smerte og hevelse i leddene. Serumsykdom er en selvbegrensende sykdom og avsluttes etter hvert som flere og flere antistoffer dannes, og immunkomplekser har en tendens til å forekomme ved antistoffoverskudd.

I dag forekommer serumsykdom hos transplanterte pasienter som får intravenøs infusjoner av hesteserum som en kilde til antilymphocytantistoffer for å undertrykke transplantasjonsavslag.

Narkotika-indusert serumsykdom:

De fleste medisiner er dårlige immunogener fordi de er små molekyler med molekylvekter på mindre enn to tusen. Imidlertid kan stoffet virke som en hapten ved å kombinere med vevsprotein i verten og indusere immunresponser mot medikament-vert protein-komplekset.

Immunkomplekser som inneholder legemidlet, legger på endotelflater av små blodkar og aktiverer den klassiske komplementveien, noe som resulterer i lokal inflammatorisk respons på stedet for deponering av immunkomplekser. Deponering av immunkomplekser i små blodkar forårsaker vaskulitt.

Vaskulitt i de små blodårene i nyreglomeruli fører til tilstedeværelse av RBC og albumin urin. Purpura (latinsk ord for lilla) i huden på grunn av blødning fra blodkar i huden forekommer også. De små blodkarene i huden er tilstoppet med blodpropper. Hudbiopsi viser avsetningen av IgG og C3 rundt de små blodårene.

I dag er de vanligste årsakene til serumsykdom antibiotika, spesielt penicillin og dets derivater. Penicillin fungerer som hapten. Haptenisk penicillin binder seg til vertskap av proteiner og induserer en rask og sterk antistoffdannelse, noe som igjen fører til en type III overfølsomhetsreaksjon. Andre legemidler som forårsaker serumsykdom er sulfonamider, tiouraciler, hydantoiner, p-aminosalicylsyre, fenylbutazon, tiazider og streptomycin. Utenlandske antisera og blodprodukter kan også indusere serumsykdom.

Overfølsomhet Pneumonitt (Extrinsic Allergic Aiveolitis; EAA):

Overfølsomhet pneumonitt (HP) er en immunologisk mediert betennelse i lunge parenchyma. Alveolære vegger og terminal luftveier påvirkes på grunn av gjentatt innånding av en rekke organiske støv og andre midler. En rekke agenter er implisert som de etiologiske agensene til bondenes lunge. Mange tilfeller av HP involverer eksponering for termofile actinomyces. "Moldy" hø, ensilasje, korn og kjæledyrfugler er de vanlige kildene til forårsakende midler.

Sera fra de fleste av de berørte individer har utfellende antistoffer mot ekstraktene av moldy hay, og dette funnet antyder en type III-mediert reaksjon. (Etter inhalasjon av antigenet dannes immunkompleksene lokalt i lungene.) Det er imidlertid mange bevis, som tyder på at i celledelen også cellemedierte mekanismer spiller viktige roller. Lungbiopsi viser ikke funksjonene i vaskulitt, et bilde av immunkompleks mediert betennelse.

Den tidlige reaksjonen av HP er preget av økte polymorf-nukleære leukocytter i alveolene og små luftveiene. Deretter infiltrerer mononukleære celler inn i lungene og danner granulomer, hvilket antyder forekomsten av en klassisk forsinket type overfølsomhetsreaksjon på grunn av gjentatt innånding av antigener.

Undersøkelse av "serum precipitiner" mot de mistenkte antigenene er en viktig diagnostisk test. Effektiv behandling avhenger av identifisering og unngåelse av antigenet.

Immunkompleksdannelse i autoimmune lidelser:

I autoimmune forstyrrelser er det fortsatt produksjon av autoantistoffer (på grunn av vedvarende autoantigenstimulus). Følgelig dannes flere immunkomplekser, og avsetningen av kompleksene i vev er ansvarlig for en av de viktige komplikasjonene i autoimmune forstyrrelser.

Systemisk lupus erytematøs (SLE):

Systemisk lupus erythematøs er en multisystem autoimmun sykdom assosiert med en rekke immunologiske abnormiteter. Immunkomplekser dannet i SLE antas å spille en kritisk rolle i patofysiologien til SLE. I SLE økes det sirkulerende immunkompleksnivået. Siden komplementkomponentene blir benyttet, reduseres serumkomplementnivået.

Nyresvikt er en hyppig og alvorlig funksjon av SLE. Sytti-fem prosent av SLE-pasienter har nephritis. Immunkomplekser legges inn i nyreglomerulus og forårsaker glomerulonephritis. Kjennetegnet ved immunkompleks glomerulonephritis er 'granulært (klumpet-humpete) utseende av immunkompleksene på kjellermembranen'.

Bortsett fra den fortsatte dannelsen av immunkomplekser, kan defekt clearing av immunkomplekser ved makrofager i lever og milt også være ansvarlig for det økte nivået av de sirkulerende immunkompleksene og den følgelig vevsdeponering i SLE.

Immunkompleksdannelse under infeksjoner:

Noen bakterielle, virale og parasittiske infeksjoner forårsaker fortsatt produksjon av antistoffer. Dette fører igjen til økt dannelse av sirkulerende immunkomplekser (infeksiøst middel-antistoffkompleks). Disse kompleksene kan deponere i vev og forårsake skade på vertsvevet.

De mikrobielle antigener som ofte er involvert i sirkulerende immunkompleksdannelse er:

Jeg. Streptococcus pyogenes (gruppe A Streptococcus)

ii. Mycobacterium leprae

iii. Treponema pallidum

iv. Plasmodium arter

v. Trypanasoma arter

vi. Epstien-Barr virus

vii. Hepatitt B-virus

viii. Hemoragisk dengue virus.

Akutt poststreptokokk Glomerulonephritis:

Akutt poststreptokokk glomerulonephritis følger pharyngeal eller hudinfeksjoner (som scabies) med en av de "nefritogene" stammene av gruppe AP hemolytisk Streptococcus. Nyrebiopsi avslører en "diffus, endo-kapillær proliferativ glomerulonephritis". Glomeruliene infiltreres med polymorfer og monocytter. Immunofluorescensmikroskopi avslører forekomster av IgG og C3. Den nøyaktige arten av det involverte antigen-antistoffsystemet er ikke kjent. Det er mest sannsynlig at antigenet er avledet fra gruppe A Streptococcus.

Subakutt bakteriell endokarditt:

Ved subakutt bakteriell endokarditt bor bakteriene på hjerteventilene i langvarig periode. Følgelig stimuleres immunsystemet i en lengre periode for å produsere antistoffer mot bakteriene. Bakterie-antistoffkompleksene er fanget i glomeruli og resulterer i glomerulonephritis.

malaria:

Kroniske eller gjentatte malarielle infeksjoner med Plasmodium falciparum kan føre til deponering av malaria parasitt-antistoffkomplekser i nyrene. Følgende glomerulonefrit kan resultere i en tilstand som kalles nefrotisk syndrom.

Generelle prinsipper for behandling av immunkomplekse medierte sykdommer:

1. Reduksjon av inflammatoriske reaksjoner:

Antiinflammatoriske stoffer (som aspirin), ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (som indometacin) og kortikosteroider brukes til å redusere inflammatoriske reaksjoner.

2. Suppression av immunreaksjoner:

Kortikosteroider og cytotoksiske immunosuppressive stoffer (som cyklofosfamid, metotreksat, azathioprinel brukes til å undertrykke autoimmune responsene. Men toksisitetene som skyldes de immunosuppressive stoffene og infeksjonene som forekommer sekundært for immunosuppresjon, skaper selv mer komplikasjoner hos pasienten.

3. Flytende sirkulerende immunkomplekser (Plasmaferese):

Patientens blod fjernes og sentrifugeres. Supernatantplasmaet (som inneholder immunkompleksene og antistoffene) kasseres, og den cellulære komponenten blir reinfusert til den samme pasienten. Dermed er kvoten av sirkulerende immunkomplekser som er ansvarlige for sykdommen, redusert.

Plasmaferese lindrer symptomene bare for kortere varighet. Men selve autoimmune prosessen behandles ikke av plasmaferese. Derfor oppstår symptomene og tegnene tidligere, og pasienten kan trenge gjentatt plasmaferese.