Hvordan komplement aktivering forårsaket skade på vertsceller?

Komplementaktivering er et viktig krav i noen av de medfødte og oppkjøpte immunresponsene mot mikrober som kommer inn i verten. Komplementaktivering kan imidlertid også forårsake skade på vertsceller.

Skader på verten ved komplementaktivering:

Jeg. Membranangrepskomplekset dannet under komplementaktivering kan lysere ikke bare mikroberene, men også de nærliggende vertsceller (og referert til som uskyldig avstandslyser av vertsceller).

ii. Komplementfragmentene fremstilt under komplementaktivering har mange funksjoner under inflammatoriske responser. Men overflødig inflammatorisk respons har mange uønskede effekter på verten.

Derfor bør komplementaktivering kontrolleres slik at bare mikrober lyseres og vertscellene spares fra virkningene av komplementaktivering.

Forebygging av skade på vert ved komplementaktivering:

Aktivering av komplement forekommer ikke i ett enkelt trinn, men det skjer som en serie med mange trinn. Derfor kan kontrollmekanismene virke ved forskjellige trinn av komplementaktivering. Interferens eller forebygging ved et hvilket som helst trinn av komplementaktivering vil forhindre de ytterligere trinnene med komplementaktivering.

Generelt er det to måter hvor komplementaktivering styres:

1. Mange av komplementfragmentene og kompleksene dannet under komplementaktivering er ekstremt labile og de gjennomgår spontan inaktivering hvis de ikke fester seg til målcelleoverflaten.

Jeg. C3-konvertaseaktiviteten til C3bBb har en halveringstid på bare 5 minutter. (Binding av properdin til C3bBb utvider imidlertid halveringstiden til C3-konvertaseaktiviteten i ca. 30 minutter.)

ii. C3b-fragmentet har en halveringstid på 30-60 minutter. Hvis C3b ikke kompliserer med C4b2a eller ikke binder til en målcelleoverflate, reagerer C3b med vann for å danne en konformasjonelt forandret inaktiv art, C3 (H20).

iii. C5b-fragmentet er ekstremt labilt og inaktiveres innen 2 minutter hvis C5b ikke binder til C6.

2. Det er noen proteiner som kalles komplementregulerende proteiner. Disse regulatoriske proteiner inaktiverer komplementfragmentene, slik at virkningene av komplementfragmentene blir forhindret (tabell 10.4). Noen komplementære regulerende molekyler er i blod og noen forekommer som celleoverflate molekyler.

Regulering på nivået for initiering av Classic Complement Activation:

C1-inhibitor:

C1-hemmer (C1INH) er et glykoprotein. C1INH binder til C1r og C1s og dissocierer dem fra C1-kompleks som resulterer i forebygging av klassisk vei for komplementaktivering. (C1INH virker også som en inhibitor av aktivert Hageman-faktor og alle enzymsystemene aktivert av Hageman-faktorfragmentene.

Således regulerer C1INH enzymer dannet under aktivering av kin-ingenerating system, koaguleringssystem, fibrinolytisk system og den klassiske komplementaktiveringsveien.) Mangel på C1INH forekommer i en tilstand som kalles arvelig angioødem.

Forordning ved montering av C3 Convertase:

I alle de tre komplementaktiveringsveiene er reaksjonene katalysert av C3-konveraseenzymer hovedhendelsene. C3-konverteraseenzymer amplifiserer komplementaktiveringen ved å generere hundrevis av C3b-molekyler.

Men de nylig genererte C3b-molekylene kan skade vertscellene ved hjelp av noen av følgende mekanismer:

Jeg. C3b-molekyler kan binde til vertscellemembranen, og den påfølgende fortsettelse av komplementaktivering fører til porformasjonene på vertscellen ved hjelp av MACer.

ii. C3b kan binde seg til nærliggende vertscellemembran. Den opsoniske aktiviteten til C3b kan føre til engulfering av vertscellen av fagocytter.

Derfor er kontroll av komplementaktiveringen på C3-konvertasnivået avgjørende for verten.

Følgende mekanismer beskytter vertscellene mot de uheldige skadelige effektene av C3b:

iii. C3b gjennomgår rask, spontan hydrolyse. Hvis C3b-molekylene ikke binder seg til cellemembraner innen kort tid etter dannelsen, går aktiviteten til C3b bort.

iv. Vertscellemembranen har mange proteiner kalt C3-konvertasregulerende proteiner. De regulerer C3-konvertasaktiviteten. Hos mennesker er alle C3-konvertasregulerende proteiner kodet av gener på et enkelt sted i kromosom 1 og refereres til som regulatorer av komplementaktivering (RCA) -genklynge.

Klassiske og lectinbaner:

Tre RCA-proteiner nevnt nedenfor hindrer montering av C4b2a (C3-konverteringen av klassisk vei).

Jeg. C4b-bindende protein

ii. Komplementreceptor type l (CR1)

iii. Membran-kofaktorprotein (MCP)

Disse tre proteinene har en lignende funksjon. C4b-bindende protein eller CR1 eller MCP binder seg til C4b og forhindrer sammensetningen av C2a med C4b. C4b bundet til et hvilket som helst av disse tre proteinene blir påvirket av et annet regulatorisk protein kalt faktor I. Faktor I spalter C4b i C4c og C4d (Figur 10.8). Følgelig påvirkes C3 ikke, og ytterligere komplement aktiveres aktiveringstrinn.

Alternativ vei:

C3bBb er C3-konverteringen til den alternative banen. Forebygging av montering av C3b med faktor B vil forhindre dannelsen av C3bBb tørre de påfølgende komplementaktiverings-trinnene.

De følgende tre komplementregulerende proteiner hindrer assosiasjonen av C3b med faktor B:

Jeg. Komplement-reseptortype 1 (CRI)

ii. Membran-kofaktorprotein (MCP)

iii. Faktor H

CRI eller MCP eller faktor H binder seg til C3b og forhindrer sammensetningen av C3b med faktor B. Videre spaltes en annen komponent som kalles faktor I C3b bundet til CR1 eller MCP eller faktor H. Faktor I klipper C3b i iC3b og C3f. Faktor Jeg klipper videre iC3b i C3c og C3dg (Figur 10.8).

Regulering på nivået av C3 Convertase:

Noen RCA-proteiner kan virke på samlet C3-konvertase og dissociere konverteraseaktiviteten. C2a fra C4b2a (C3-konvertase av klassisk vei) og Bb fra C3bBb (C3-konvertase av alternativ vei) dissosieres av noen RCA-proteiner. Ved dissosiasjon av C3-konvertase forekommer ikke påfølgende komplementaktiveringstrinn. Decay-aktiveringsfaktor (DAF) er et glykoprotein på membranen. DAF dissocierer C3-konvertase og forhindrer vertscellebeskadigelse.

Fig. 10.8A og B: Regulering av komplementaktivering med faktor I.

(A) Klassisk vei for komplementaktivering: Faktor I klipper C4b inn i C4c og C4d, og (B) Alternativ vei for komplementaktivering: Faktor I klipper C3b i iC3b og C3f. Spaltning av C4b eller C3b blokkerer de videre trinnene i komplementaktiveringsglykoproteinet på cellemembranen. DAF dissocierer C3-konvertase og forhindrer vertscellebeskadigelse.

Regulering på nivå av membran angrep kompleks:

Komplementaktivering mot mikrober fører til dannelsen av membranangrepskomplekser. Bortsett fra mikrober, kan membranangrepskompleksene også binde seg til nærliggende vertscelleoverflater og føre til vertscellelysis (referert til som uskyldig standerlys av vertsceller). Imidlertid har vertscellene noen mekanismer hvor de beskytter seg mot slike uheldige effekter av membranangrepskomplekser.

Jeg. Vitronektin (eller S-protein) i blod interagerer med cellemembranbindingsstedet til C5b67-komplekset og forhindrer dermed innsetting av komplekset i cellemembranen. Følgelig er cellelyser forhindret.

ii. Homolog restriksjonsfaktor: Homolog restriksjonsfaktor (HRF) er et protein tilstede på cellemembranen. HRF kan binde seg til C5b67 og forhindre dannelse og innføring av membranangrepskompleks i cellemembranen. Følgelig er cellelyser forhindret. Men denne typen forebygging skjer bare hvis målcellen og komplementkomponentene er fra samme art. Hvis komplementkomponentene og målcellen er forskjellige (som sett i in vitro eksperimentelle tilstander), forhindres ikke dannelse av membranangrepskompleks. Faktoren kalles følgelig homolog restriksjonsfaktor.

iii. Membraninhibitor av reaktiv lysis (CD59) er et annet cellemembranprotein. CD59 har en handling som ligner på HRF. CD59 viser også homolog restriksjon.