Para neoplastiske neurologiske syndromer

Para Neoplastic Neurological Syndromes!

I løpet av første halvdel av 1900-tallet har mange forfattere antydet at flere nevrologiske lidelser er relatert til systemiske svulster.

På 1980-tallet ble spesifikke autoantistoffer, som reagerte med både svulster og sentralnervesystem, detektert i serum og CSF. Noen ikke-nervesystemtumorer uttrykker visse antigener som er normale selvnervesystemantigener. Immunresponsene indusert mot slike tumorantigener kryss reagerer med det normale selvnervesystemet antigener og forårsaker flere nevrologiske lidelser. Dette er en form for "molekylær mimicry" (se diskusjon i multippel sklerose).

De normale selvnervesystemantigener som uttrykkes ektopisk av svulster utenfor nervesystemet, refereres til som "onconeural antigener". Generelt går de nevrologiske manifestasjonene fram for diagnosen kreft hos mange pasienter.

Vanligvis blir en sub akutt oppstart av nevrologiske symptomer fulgt av progresjon i løpet av uker til måneder, og når til slutt et platå av nevrologisk funksjonsnedsettelse. Spesifikke kliniske syndromer er blitt beskrevet, selv om det foreligger betydelig overlapping. Pasienter kan ha limbisk encefalitt, fokal encefalitt, hjernestemmencefalitt, motorisk neuron dysfunksjon, sub akutt sensorisk nevropati, autonome dysfunksjoner eller Lambert-Eaton myasthenia syndrom.

Autoantikroppens rolle i patogenesen av para-neoplastiske sykdommer er bare vist i Lambert-Eaton myasthenic syndromet. Den patogene rollen til andre autoantistoffer i para-neoplastiske syndromer er ikke kjent, selv om målantigenene uttrykkes i både nevronene og svulstene. Noen av de anti-neuronale antistoffene kan brukes som diagnostiske markører for bestemte para neoplastiske syndromer og lede søket etter bestemte tumorer.

Forekomsten av para neoplastisk syndrom er ikke kjent. Progressiv utvikling av nevrologisk dysfunksjon kan føre til koma og død hos få pasienter. Mange pasienter lider av alvorlig nevrologisk funksjonsnedsettelse. Ingen terapi rettet mot å undertrykke autoimmun responsen har vist seg å være effektiv. Vellykket behandling av tilhørende malignitet ved kirurgi eller kjemoterapi kan redusere eller stoppe utviklingen av det neurologiske syndromet.

Tabell 32.2 viser de autoantistoffer som er involvert i para neoplastiske nevrologiske lidelser. Av disse autoantistoffene er anti-Hu, anti-Yo og anti-P / Q type spenningsgated kalsiumkanal (VGCC) observert i en stor serie av pasienter. Den prediktive verdien av disse autoantistoffene ved identifisering av bestemte typer nevrologiske syndromer og kreft har vært godt etablert. Disse antistoffene er vanligvis detekterbare i både serum og CSF.

PNNS skyldes ikke tumormetastase i nervesvevet, opportunistiske infeksjoner, komplikasjoner av svulsterapi eller underernæring. Utbruddet av PNN-er kan være dramatisk, som oppstår under akutt i løpet av uker til eller til og med dager gir symptomer som kan være sterkt deaktiverende.

Visse PNNS er forbundet med en bestemt type tumorer; og en svulst kan være assosiert med mer enn én PNNS (f.eks. SCLC er assosiert med mange svulster, inkludert limbic encefalitt, cerebellær ataksi, opsoklonusmyoklonus, nekrotisk myelopati, sensorisk nevropati, autonom nevropati og LEMS.

Diagnosen av PNNS hos en pasient er basert på følgende funksjoner:

Jeg. Tilstedeværelse av et anerkjent klinisk paraneoplastisk nevrologisk syndrom.

ii. Utelukkelse av andre kreftrelaterte sykdommer.

iii. Egnede studier, som påvisning av spesifikke antistoffer og nevrologiske studier for å definere den anatomiske fordeling av sykdommen.

Limbic Encefalitt:

Limbisk encefalitt oppstår i mange PNNSer. Limbisk encefalitt kan oppstå alene eller det kan overlappe med syndromer som også involverer hjernestammen, hjernebenet, ryggmargen og bakre rotenganglier. Pasienter som er tilstede ved anfall, forvirring, psykiatriske syndrom (agitasjon, hallusinasjoner, depresjon, angst og endringer i personlighet) eller alvorlig kortvarig hukommelsestap.

Tilbakemeldinger er sjeldne, og eksacerbasjoner kan oppstå. Limbisk encefalitt er oftest assosiert med SCLC og mindre vanlig med testikkelkreft, tymom, Hodgkin's sykdom, brystkreft, tykktarmskreft og blærekreft. Enkelte limbic encefalitt tilfeller har ingen tilknyttet kreft.

Anti-Hu autoantistoffer er tilstede i serum og cerebrospinalvæske hos mange pasienter med para neoplastisk limbic encefalitt. Pasienter med limbic encefalitt
og / eller hjernestammen encefalitt og testikkelkreft kan ha serum IgG antistoffer som binder til Ma2 (et 40 KD cytoplasmatisk og nukleært protein), som uttrykkes i både hjernevev og testikulære svulster.

Para neoplastisk Cerebellar Degenerasjon:

Nitti prosent av Para neoplastisk cerebellar degenerasjon (PCD) forekommer med SCLC, Hodgkins lymfom, bryst eller eggstokkreft. Pasienter presenterer vanligvis med den subakutte starten av pan cerebellar lidelse som består av nystagmus, okkulomotorisk ataksi, dysartrisk tale og lem-ataksi. Symptomene utvikler seg vanligvis i løpet av uker og stabiliseres etter hvert, og pasienten blir sterkt deaktivert. Det er et diffust tap av Purkinje-celler. Neuronal tap i granulært cellelag og dype cerebellære kjerner kan også forekomme. Perivaskulær mansjett har blitt observert i cerebellum og leptomener.

PCD kan være assosiert med IgG anti-Yo, anti-Tar eller anti-glutamatreseptor (mGluRl) antistoffer i serum og CSF. Yo antigenene uttrykkes i Purkinje celle cytoplasma (Golgi) og proksimale dendriter, men ikke i kjernen. PCD syndromer forbedres sjelden etter behandling.

Paraneoplastisk Opsoklonus-Myoklonus:

Paraneoplastisk opsoklonus-myoklonus (POM) lidelse er kjent som "dansende øynedansende føtter syndrom". Opsoklone øye bevegelser er ufrivillig, høy amplitude, arytmisk, flerdireksjonell, konjugert saccades. Dette syndromet kan oppstå alene eller som en komponent i andre PNNS, inkludert limbic eller hjernestemmencefalitt. POM forekommer hos 2 prosent av små barn med nevoblastom og kan forutse oppdagelsen av neoplasma. 50 prosent av barn med POM havn nevroblastoma. Antistoffer rettet mot nevrofilamenter er blitt beskrevet.

Hos voksne kan opsoklonus / myoklonus syndrom forekomme i forbindelse med lungemuskler (anti-Hu-antistoffer), bryst (ati- Ri-antistoffer), tymus, lymfoide celler, eggstokker, livmor og blære. Clonazepam og / eller valproat kan være nyttig for symptomatisk kontroll av opsoklonus og myoklonus.

Karsinom-assosiert retinopati:

Hos pasienter med karsinomassosiert retinopati (CAR) forekommer visuell tap (ensidig eller bilateral, symmetrisk eller asymmetrisk) enten gradvis eller i trinnvis mønster over uker til måneder. Det er alvorlig tap av de indre og ytre segmentene av stengene og kjeglene med utbredt degenerering av det ytre kjernefysiske lag.

CAR forekommer hovedsakelig med SCLC (90%), men kan også forekomme med melanom og gynekologisk neoplasmer. Hos pasienter med CAR / SCLC er polyklonale IgG-antistoffer rettet mot utvinning, et 23 KD retinalfotoreceptor-spesifikt kalsiumbindende protein. Glukokortikoider gir en mild til moderat forbedring hos de fleste pasienter.

Para neoplastisk myopati:

Para neoplastisk myopati er en sjelden uorden som presenterer som akutt spinal sjokk. Ryggradssvikt er stigende og raskt progressiv. Neoplasmer (lymfom, leukemi eller lungekreft) kan oppdages hos pasienten enten før utviklingen av myopati eller etter utviklingen av myopati.

Stiv person syndrom:

Få pasienter med stiv personsyndrom har tilknyttede neoplasmer som brystkreft, SCLC, tymom, Hodgkin's sykdom og kolonkreft. IgG-antistoffer rettet mot amfifysin har blitt påvist i sera hos noen pasienter med stiv personsyndrom, primært de med brystkreft.

Sub akutt sensorisk nevropati:

Sub-akutt sensorisk nevropati (SSN) presenterer følelsesløp og smerte som utvikler seg på en progressiv måte i løpet av 1-8 uker. SSN kan forekomme i isolasjon. SSN er imidlertid vanligvis assosiert med tegn på sentralnervesystemet, alt fra mild nystagmus til alvorlig encefalopati. Serum IgG anti-Hu antistoffer som binder til Hu-familien av nukleære proteiner (35-40 KD) er karakteristiske for SSN og er nyttige ved diagnosen. SSN med anti-Hu antistoffer er nesten alltid forbundet med neoplasma, spesielt småcellet lungekreft.

Lambert-Eaton myasthenisk syndrom:

Lambert-Eaton myasthenic syndrom (LEMS) er en autoimmun sykdom. Omtrent 50 prosent av pasientene med LEMS har tilknyttede neoplasmer. Serum IgG-antistoffer mot P / Q spenningsgatede kalsiumkanaler (VGCC) på motornervensterminaler finnes i ca. 90 prosent av pasientene med LEMS og 100 prosent av pasientene med LEMS assosiert med neoplasma. VGCC molekyler kan uttrykkes av svulster og autoantistoffene kan induseres mot tumor VGCC molekylene. Kirurgisk reseksjon av tumor fører til en forbedret frigjøring av acetylkolin fra presynaptiske terminaler.

Myasthenia Gravis:

Myasthenia gravis er assosiert med tymoma hos 10 til 15 prosent av pasientene. Muskellignende celler (myoidceller) inne i acetylkolinreceptorene på thymusbjørnen på overflaten. Acetylkolinreseptorene på myoidceller kan tjene som autoantigener og utløse dannelsen av antistoffer mot acetylkolinreceptorer.

Anti-Hu-antistoffer:

Antistoffet ble kalt anti-Hu etter den første pasienten i hvilken den ble detektert. Anti-Hu er et polyklonalt komplementbindende IgG-antistoff. Antistoffet reagerer med antigener i kjernen til både nevroner og småcellet lungekreft (SCLC), sparing av nukleol og cytoplasma. Western blot-analyse, ved bruk av humane eller rotte nevonale nukleinsyrater, gir et trippelbånd i 38-40 KD-regionene.

Serum anti-Hu-antistoffer påvises ved høyere titere (> 1: 500) hos pasienter med paranoplastisk encefalomyelitt og sensorisk nevropati (PEM / SN) og SCLC. I de fleste tilfeller forekommer de nevrologiske lidelsene før (rundt 4 måneder) påvisning av kreft.

Lavtiter av anti-Hu-antistoffer detekteres hos ca. 15 prosent av pasientene med SCLC uten noen nevrologiske symptomer. PEM / SN representerer en multifokal nevrologisk lidelse der flere områder av sentral- og perifert nervesystem er involvert, som produserer en kombinasjon av hjerne-, cerebellar-, hjerne- og ryggmargsskilt.

Fire Hu antigener har blitt klonet:

HuD, HuC, Hel-N1 og Hel-N2. Disse antigenene er medlemmer av en familie av humane neuronale RNA-bindende proteiner som er homologe med Drosophila (et fly) embryonalt dødelig abnormt visuelt protein, som er involvert i normal utvikling av CNS hos Drosophila. Sannsynligvis kan anti-Hu-antistoffene endre produksjonen av disse proteinene, noe som kan være avgjørende for utvikling, modning og vedlikehold av vertebratnervesystemet.

Anti-Yo-antistoffer:

Anti-Yo antistoffer er polyklonale komplementfiksering IgG antistoffer. Anti-Yo-antistoffene ble først detektert hos to pasienter med Para neoplastisk cerebellar degenerasjon (PCD) og eggstokkarsykdom. PCD med anti-Yo-antistoffer forekommer hos kvinner med bryst- og ovarie-neoplasmer. Utbruddet av nevrologisk lidelse er subakutt (over uker til måneder) og preges av pan cerebellar dysfunksjon som manifesterer som trunkal og lem ataksi, slurred tale og nystagmus.

Indirekte immunhistokjemi:

Anti-Yo-antistoffer forårsaker grov granulær farging av Purkinje-celle-cytoplasma og proksimale dendriter av humane eller rotte cerebellar-seksjoner; og fargingen sparer kjernen. I western blott produserer anti-Yo antistoffene to bånd ved 32-34 KD og 62-64 KD regioner av Purkinje celleekstrakter eller cerebellære ekstrakter.

Anti-Yo-antistoffer binder seg til klynger av ribosomer, Golgi-apparatet og det granulære endoplasmatiske retikulum av Purkinje-celler. Generene til to Yo-antigener har blitt klonet, og genproduktene kalles cerebellar degenerasjonsrelaterte proteiner CDRl (CDR-34; 34 KD) og CDR2 (CDR-62; 62 KD).

Anti-Ri-antistoffer:

Anti-Ri-antistoffer er anti-neuronale antistoffer som reagerer med alle nevrale nukleinene i CNS, bortsett fra dorsalrot-ganglia-kjerner. Anti Ri-antistoffer er rapportert å være tilstede hos pasienter med para-neoplastisk ataksi og opsoklonus (en forstyrrelse av øyebevegelse, preget av ufrivillig, konjugat, multidireksjonell sccades) assosiert med brystkarsinom.

I Western blot av nevronekstrakter reagerer Ri-antistoffene med to bånd ved 55KD og 80KD. Sekvensene som koder for nevronproteinet som er anerkjent av anti-Ri-antistoffer, er blitt klonet, og den rekombinante proteinsekvens av den klonede sekvens kalles "Nova". Dette proteinet er homologt med det RNA-bindende protein hnRNPK.

Anti-Amphiphysin Antistoffer:

Anti-amphiphysin-antistoffer har blitt funnet i sera av kvinner med Para neoplastisk stiv person syndrom og brystkarsinom. Anti-amphiphysin-antistoffer har også blitt rapportert å være tilstede hos pasienter med paraneoplastiske lidelser og småcellet lungekarsinom (SCLC). Amphyphysin er et 128 KD synaptisk vesikkelassosiert protein.

Anti-CV2-antistoffer:

Anti-CV2-antistoffer påvises hos pasienter med subakut ataksi og småcellet lungekarsinom eller tymom. Det viktigste nevrologiske syndromet er et sub akutt cerebellar syndrom, selv om få tilfeller har limbisk encefalitt eller Lambert-Eaton myasthenisk syndrom.

På voksne hjernevevsseksjoner merker CV2-antistoffene cytoplasmaets oligodendrocytter; og antistoffene reagerer med et 66 KD protein av nyfødt rottehjerne på western blot. Antigenet (Para neoplastisk oligodendrocytprotein av 66 KD-POP66) uttrykkes spesifikt av en subpopulasjon av oligodendrocytter og ikke av nevroner.

Anti-Ta-antistoffer:

Ta antistoffer oppdages hos pasienter med limbic og hjernestammen encefalitt assosiert med testikkelkreft. Ta antistoffene gjenkjenner et 40 KD nevonalt protein tilstede i nukleins nukleon og cytoplasma. Ta antistoffer tillater kloning av Ma2-protein, som uttrykkes både i hjerne- og testikulære svulster hos pasienter med para-neoplastisk limbic encefalitt og Ta-antistoffer. Funksjonen til Ma2-protein er ikke kjent.

Anti-Tr-antistoffer:

Anti-Tr antistoffer har blitt vist i noen tilfeller av paraneoplastiske cerebellar sykdommer (PCD) assosiert med Hodgkins sykdom. Anti-Tr antistoffene flekker med et karakteristisk stiplet mønster cytoplasma av Purkinje-celler og molekylære lag-neuroner av rotte-cerebrum; ingen reaktivitet kan påvises ved immunblokker.