Selvtoleranse av immunsystem: Induksjon i T-lymfocytter og B-lymfocytter

Selvtoleranse av immunsystem: Induksjon i T-lymfocytter og B-lymfocytter!

Hovedfunksjonen til immunsystemet er å oppdage og ødelegge de utenlandske agenter som kommer inn i verten. I alminnelighet gjenkjenner lymfocyttene peptidmolekylene på de fremmede midlene som antigener.

Lymfocyttene gjenkjenner de fremmede antigenpeptider gjennom den tredimensjonale strukturen av antigenpeptidene. Imidlertid består cellene i vertsvevene også av peptider. Derfor kan lymfocytten gjenkjenne sitt eget cellepeptid som fremmed antigen og montere immunrespons mot selvpeptid som fører til ødeleggelse av vertsceller.

Autoimmunitet er uttrykket som brukes til å betegne utviklingen av immunresponser mot selvantigener (auto betyr "selv"). Slike autoimmune reaksjoner mot vertspeptider bør unngås. Derfor bør det være en mekanisme / mekanismer der immunsystemet kan differensiere selvpeptider og ikke-selv- (utenlandske) peptider slik at immunreaksjonene bare er rettet mot ikke-selvpeptider mens det ikke er noen reaksjon mot selvpeptider. Fenomenet immunologisk ikke-reaktivitet mot selvantigener refereres til som selvtoleranse.

Paul Ehrlich innså at immunforsvaret kan angripe sitt eget vev. Han oppfattet begrepet "skrekkautotoksisk" for å beskrive forhold hvor selvvæv blir angrepet av immunsystemet. I løpet av 1960-tallet ble det antatt at lymfocytter som kunne angripe selvantigener (kalt som selvreaktive lymfocytter eller auto-reaktive lymfocytter) ble ødelagt under lymfocytterutviklingen i tymusen, og eventuelle feil i eliminering av slike selvreaktive lymfocytter kunne forårsake autoimmunitet '.

Senere ble nærvær av modne selvreaktive lymfocytter hos friske individer observert; og til tross for tilstedeværelsen av selvreaktive lymfocytter var individer tilsynelatende sunne og utviklet ikke autoimmunitet.

Disse funnene fører til forslaget om at alle de selvreaktive lymfocyttene ikke blir ødelagt under lymfocytutvikling i thymus og noen selvreaktive lymfocytter unnslipper å bli ødelagt i thymus. Hvis ja, hvordan ville man forklare tilstedeværelsen av selvreaktive lymfocytter hos friske personer?

Det er antydet at de selvreaktive lymfocyttene hos friske personer blir tavlet (kjent som anergi) eller undertrykt av noen mekanismer, slik at autoimmunitet ikke utvikler seg. Hvis anergien eller undertrykket av selvreaktive lymfocytter bryter, angriper de selvreaktive lymfocyttene sine egne vev og resulterer i autoimmunitet.

T-lymfocytter produseres fra de pleuripotensielle stamceller i beinmarg og utvikles senere i tymus.

↓

Når T-cellene utvikler seg i tymus, er det tilfeldig omplassering av T-cellereceptor (TCR) -genene i T-cellene. Omleggingen av TCR-gener resulterer i dannelsen av forskjellige TCRer som er i stand til å binde til forskjellige antigenpeptider. På grunn av tilfeldig omplassering av TCR-gener, produseres TCRer som er i stand til å bindes til fremmede peptider, så vel som selvpeptider (dvs. selvantigener).

↓

Deretter får T-celler som har TCRer for fremmede antigener å utvikle seg videre som modne T-celler; mens T-lymfocytter som har TCR til selvantigener elimineres, slik at det ikke er noe immunrespons mot selvantigener. Lymfocyttene som er i stand til å reagere med selvantigener er klonalt slettet.

Men de eksakte mekanismene bak klonal sletting er ikke kjent. Eventuelle abnormiteter i generering og vedlikehold av selvtoleranse har blitt ansett å være ansvarlige for autoimmunitet.

Blant immuncellene bærer bare T-celler og B-celler antigenreseptorer. Immunresponser mot antigener initieres etter anerkjennelse av antigenene av T-cellereceptorer (TCR) og B-cellereceptorer (overflateimmunoglobulin). Derfor forekommer toleranseinduksjon på nivået av T-celler og B-celler.

Selvtoleranse Induksjon i T-lymfocytter:

Immunologisk toleranse refererer til en tilstand av uresponsivitet som er spesifikk for et bestemt antigen (dvs. immunresponsene utvikler seg ikke mot et bestemt antigen slik at cellene som bærer dette antigenet ikke ødelegges). Toleranse er antigen spesifikk. Toleranse mot et antigen er indusert ved tidligere eksponering av lymfocyt til det antigenet. Det viktigste aspektet av toleranse er selvtoleranse, og dette forhindrer immunsystemet i å montere et immunforsvar mot seg selv.

Mange eksperimenter har vist at umodne T-celler og modne T-celler varierer i deres respons ved antigenbinding.

Jeg. Når antigenet binder til umodne T-celler, blir de umodne T-celler enten slettet eller anergisert; og derfor oppstår ingen immunrespons mot antigenet (dvs. toleranse for antigenet har utviklet seg).

ii. I kontrast, når antigenet binder til modne T-celler, blir de modne T-celler aktivert mot antigenet; og følgelig induseres immunresponser mot antigenet.

T-lymfocytter kan gjøres for å være tolerante mot selvantigener enten i tymus eller etter avgang av T-celler fra tymus til periferien. Selvtoleranseinduksjonen av utvikling av T-celler i thymus kalles sentral toleranseinduksjon i T-lymfocytter. Toleranseinduksjonen av modne T-lymfocytter i periferien kalles perifer T-lymfocyttoleranse-induksjon.

Sentral Toleranse Induksjon i T-lymfocytter:

T-celler kjenner igjen antigenpeptidene gjennom T-cellereceptorene (TCR) på overflaten av T-celler. Alle TCR-molekylene på overflaten av en enkelt T-celle har enkelt antigen-spesifisitet (dvs. alle TCRene på en enkelt T-celle binder til en type antigen).

Genetisk omplassering av TCR-genet oppstår under utviklingen av T-celler. Den genetiske omplassering av TCR-genet resulterer i dannelsen av T-celler som bærer forskjellige TCR. Tenk deg at det er 1, 00 000 forskjellige antigener i miljøet. Verten skal produsere minst 1, 000 000 T-celler, hver T-celle har en annen TCR for å takle 1, 00 000 antigenene i miljøet. Hvis verten ikke produserer en TCR som kan gjenkjenne et bestemt fremmed antigen, kan verten ikke indusere immunresponser mot det antigenet.

Følgelig ved verten av det fremmede antigenet er verten skadet eller ødelagt. Immunsystemet forutsetter at enhver form for antigenpeptid kan komme inn i verten. Derfor produserer immunsystemet alle mulige former for TCR slik at et hvilket som helst fremmed antigen kan identifiseres og elimineres. Man bør merke seg at TCR som er i stand til å gjenkjenne fremmed antigen, produseres til og med før inntaket av antigenet inn i verten. Er det ikke fantastisk!

Hvordan er det mulig å produsere et enormt antall TCR fra et enkelt TCR-gen?

Genetisk omplassering av TCR-genet er mekanismen ved hvilket et så stort antall TCR'er blir produsert. Genetisk omplassering av TCR-genet er en tilfeldig prosess. Ved å endre aminosyresekvensene, produseres forskjellige TCR'er. Man kan lett forestille seg at en slik tilfeldig prosess med genomretting kan også resultere i dannelsen av TCR, som også kan reagere med selvantigenpeptider! (dvs. selvreaktive T-celler produseres under T-celleutvikling). Men selvreaktive T-celler er skadelige for verten og kan føre til utvikling av autoimmunitet.

Hvordan problemet med selvreaktive TCR er løst?

Genetisk omplassering av TCR-genet er en fantastisk prosess uten hvilken verten ikke kan produsere enorme former for TCR for å gjenkjenne utallige antall utenlandske antigener i miljøet. Den samme genetiske omleggingen resulterer imidlertid i dannelsen av TCR som potensielt er i stand til å reagere med selvantigener. Det er utrolig at immunsystemet har visse måter som det kan ødelegge T-cellene som bærer selvreaktive TCR'er eller forhindre at T-celler som bærer selvreaktive TCR'er, opptrer mot selvantigener.

Selv om alle mekanismer ikke er kjent, er det mange bevis for å foreslå tilstedeværelsen av to mekanismer:

1. Klonal deletion av selvreaktive T-lymfocytter (i stand til selvreagende) i tymus.

2. Perifer klonal anergi av selvreagerende T-lymfocytter.

Klonal Deletion av T-lymfocytter:

Selv om T-celler produseres i beinmarg, oppstår utvikling og modning av T-celler i thymus. Det antas at under utvikling i thymus elimineres de selvreaktive T-cellene. T-celler kommer fra stamceller i beinmarg.

De tidlige, umodne T-cellene i benmarg uttrykker ikke T-celle markører eller T-cellereceptorer. Fra beinmarg, gjennom blodsirkulasjonen, kommer de til tymus og gjennomgår videre utvikling i thymus. Under utviklingen i thymus forekommer omorganisering av TCR-genet i T-cellen. TCR dannes ved hjelp av rekombinaser. Variabel (V), mangfoldssegment (D) og sammenføyning av Q) -gensegmenter omorganiseres og etter sletting av ikke-kodende sekvenser er de forbundet med et konstant (C) regionsgen-segment. Det er anslått at ^{10 10} -10 ¹⁵ mulige TCR genrekombinasjoner kan forekomme. (Man kan forestille seg at en slik omlegging kan resultere i dannelsen av TCRer som er i stand til å kombinere med noen fremmede antigener så vel som med selvantigener.)

Deretter forekommer to utvalgsprosesser kalt positivt utvalg og negativt utvalg av T-celler i thymus. T-celler med affinitet for selv-MHC-molekyler får lov til å overleve mens andre T-celler, som ikke har TCRer å gjenkjenne selv-MHC, elimineres. Denne utvelgelsesprosessen kalles positivt utvalg av T-celler.

↓

Noen av de positivt utvalgte T-cellene kan ha TCRer som er i stand til å kombinere med selvpeptider, og andre kan ha TCR, som kan binde med ikke-selv-peptider. Innenfor thymus antas de utviklende T-celler å komme i kontakt med alle selvantigener av verten. T-cellene hvis TCR binder seg til selvantigener elimineres ved en prosess som kalles negativt utvalg. Denne mekanismen resulterer i sletting av T-celler hvis TCR'er reagerer med selvantigener og er kjent som klonal deletjon.

↓

Mens T-celler hvis TCR ikke binder seg til noen selvantigener, får lov til å modnes ytterligere. Til slutt, T-cellen hvis TCR-er kan binde seg til selv-MHC-molekylet og fremmed antigen (men ikke selvantigener), går ut av tymus som modne T-celler.

Men det er mange ubesvarte spørsmål med hensyn til hendelsene beskrevet ovenfor:

en. Det er ikke klart hvordan alle de selvreaktive T-cellene kunne elimineres i thymus.

b. De biokjemiske signaler som er ansvarlige for tymisk utvelgelse av T-celler, er ennå ikke fullstendig forstått.

c. Thymus gjennomgår involusjon etter puberteten. Det er ikke kjent hvor og hvordan forekomsten og utviklingen av T-celler forekommer etter puberteten. Det kan være mulig at andre lymfoide vev kan spille rollen som tymus etter puberteten.

Perifertoleranse Induksjon i T-lymfocytter:

Mange modne T-celler hvis TCR er i stand til å binde seg til selvantigener, har blitt påvist hos normale individer som ikke viser noen åpenbare autoimmune reaksjoner. Derfor foreslås det at alle T-cellene med selvreaktive TCR ikke elimineres under T-celleutvikling i thymus.

Deretter bør man forklare hvorfor autoimmunitet ikke forekommer til tross for tilstedeværelsen av selvreaktive lymfocytter. Selv om selvreaktive T-celler er tilstede hos normale individer, antas funksjonen av selvreaktive T-celler å bli forhindret av noen mekanismer, slik at de selvreaktive T-celler ikke opptrer mot selvantigener. For eksempel: Eldre selvreaktive T-celler kan gjøres ikke-funksjonelle (dvs. forhindret i å bli aktivert mot selvantigener). Forskjellige mekanismer har blitt foreslått for å forklare tilstedeværelsen av selvreaktive T-celler i fravær av autoimmunitet.

Klonalergi av T-celler er en av de foreslåtte mekanismer ved hvilke modne T-celler blir gjort selvtolerante (dvs. T-cellene virker ikke mot selvantigener). To signaler kreves for å aktivere en moden T-celle. Første signal er gjennom binding av spesifikt selv-MHC-antigenpeptidkompleks på APC til TCR på T-cellen.

Det andre kostimulatoriske signalet er avledet fra samspillet mellom kostimulerende molekyler på T-celleoverflaten og APC-overflaten. Interaksjon av CD28-molekyler (på T-celle) med B7-molekylene (på APC) virker som det andre kostimulatoriske signalet for T-celleaktivering. Det andre kostimulatoriske signalet er nødvendig for produksjon av IL-2 med T-celler, og IL-2 er i sin tur avgjørende for ytterligere aktivering av T-cellen.

Den selvreaktive T-cellen binder til sitt spesifikke selvantigen; men det andre CO-stimulerende signalet er ikke gitt til den selvreaktive T-cellen; Følgelig blir den selvreaktive T-cellen ikke aktivert, heller blir T-cellene anergisert. En anergisert T-celle overlever, men kan ikke proliferere når den eksponeres til dets antigen. {I fravær av andre costimulatoriske signal produseres ikke IL-2 (eller IL-2 produseres kun i små mengder) og følgelig blir ikke T-cellen aktivert.)

Selvtoleranseinduksjon i B-lymfocytter:

Det er bevis for forekomst av klonal deletjon og klonalergi i B-celler, slik at autoimmune responser ikke fremkalles av B-celler.

Sentral toleranseinduksjon i B-lymfocytter:

Benmarg er sannsynligvis stedet for sentral toleranseinduksjon i B-celler. Under tidlige stadier av B-celleutvikling i beinmarg kan vekselvirkning av B-celleantigenreseptor (overflate IgM på B-celle) med selvantigen føre til B-celledød eller B-celleanergi.

Perifertoleranse Induksjon i B-lymfocytter:

Eldre B-celle trenger T-cellehjelp som costimulatorisk signal for å produsere antistoffer. I fravær av hjelp fra T-cellen, kan B-cellen ikke aktiveres for å produsere antistoffer. Tidligere er det forklart at selvreaktive T-celler kan bli slettet eller anergisert. Hvis den selvreaktive T-cellen er slettet eller anergisert, er T-cellehjelp ikke tilgjengelig for B-celle; og følgelig kan den selvreaktive B-cellen ikke aktiveres mot selvantigen. Derfor er selvreaktiv T-celle deletjon eller anergi tilstrekkelig til å forhindre at den selvreaktive B-cellen produserer antistoffer mot selvantigen.