Nyresykdommer i human nyre: Kliniske egenskaper og behandling

Nyresykdommer i human nyre: Kliniske egenskaper og behandling!

Glomerulus og Glomerulære Lesjoner:

Glomerulus er et modifisert kapillærnettverk. Den glomerulære filtreringshastigheten (GFR) er avhengig av glomerulær blodstrøm, ultrafiltreringstrykk og overflateareal.

Den avferente og efferente arteriolære tonen styrer blodstrømmen og ultrafiltreringstrykket. Filtreringsarealet avhenger av meningealcellens kontraktilitet. Den glomerulære filtreringsbarrieren består av fenestrert glomerulært endotel, kjellermembran og fotprosesser og slitmembraner av viscerale epitelceller (podocytter). De fysikalisk-kjemiske og elektrostatiske ladningsegenskapene til den glomerulære filtreringsbarrieren forhindrer normalt filtrering av de fleste plasmaproteiner og alle blodcellene.

Skader på glomerulus på noen måte resulterer i svekket glomerulær filtrering og / eller det upassende utseendet av plasmaproteiner og blodceller i urinen. Glomerulære sykdommer kalles "primære" når sykdommenes patologi er begrenset til nyrene, og de systemiske egenskapene (som ødem, hypertensjon og uremisk syndrom) skyldes glomerulær dysfunksjon.

Vanligvis, men ikke alltid, er begrepet primært synonymt med begrepet "idiopatisk". De glomerulære sykdommene kalles "sekundær" når de glomerulære sykdommene er en del av en multisystemforstyrrelse. Vanligvis refererer begrepet "akutt" til glomerulær skade som oppstår over dager eller uker.

Begrepet "sub akutt" eller "raskt progressiv" refererer til glomerulær skade over uker eller noen få måneder. Begrepet "kronisk" refererer til glomerulær skade over mange måneder eller år. Når lesjonen påvirker mindre enn 50 prosent av glomerulus, sies det å være "brennpunkt", og når mer enn 50 prosent av glomeruli påvirkes, er lesjonen sies å være "diffus". Begrepet "segmental" brukes når lesjonen involverer en del av glomerulært tuft. Begrepet "global" brukes når lesjonen involverer nesten hele glomerulært tuft.

Begrepet "proliferativ" betegner en økning i glomerulært celletal, som kan skyldes infiltrasjon av leukocytter, eller proliferasjon av residente glomerulære celler. Spredning av residente glomerulære celler kalles som "intrakapillær eller endo-kapillær" når det refereres til endotel- eller mesangialceller. Spredning av residente glomerulære celler kalles ekstrakapillær når de refererer til celler i Bowman-rommet.

En halvmåne er en halvmåneformet samling av celler i Bowmans rom. En halvmåne består vanligvis av prolifererende parietale epitelceller og infiltrerende monocytter. Begrepet "membranous" brukes til glomerulonefritis dominert av utvidelse av glomerulær basalmembran (GBM) ved immunforekomster. Sklerose refererer til en økning i mengden homogent nonfibrillar ekstracellulært materiale av samme ultrastrukturelle utseende og kjemisk sammensetning som GBM og mesangialmatrise. Begrepet "fibrose" refererer til deponering av kollagener type I og type III. Fibrose er vanligvis en konsekvens av helbredelse av crescents eller tubulointerstitial betennelse.

Immunmekanismer av nyresykdommer:

Immunmedierte nyresykdommer er de vanligste årsakene til nyresykdom i sluttrinnet (ESRD).

Den immune-medierte skade på nyre kan oppstå ved hjelp av følgende mekanismer:

1. Sirkulerende immunkomplekser (CICs) innskudd i glomeruli og føre til glomerulær skade.

2. In situ immunkompleksdannelse i glomerulus og påfølgende glomerulær skade.

3. Nyreskade gjennom cytoplasmatiske antistoff-antistoffer (ANCAs).

4. T-cellemediert nyreskade.

Nyreskade ved CICs:

CIC i sirkulasjonen fjernes effektivt av komplementproteinene. Imidlertid kan CICs innskrive i glomeruli av nyrene, små blodkar eller synovium i leddene og forårsake glomerulonephritis, vaskulitt og leddgikt, henholdsvis. Årsakene til avsetningen av CICs på disse områdene er ikke kjent. De deponerte immunkompleksene fører til aktivering av komplementsystemet og resulterer i akkumulering av inflammatoriske celler ved deponeringsstedet; og mediatorene frigjort av de inflammatoriske cellene skader vevet på stedet for immunkompleksdeposisjon og resulterer i sykdom.

Deponering av CIC i nyrene resulterer i følgende menneskelige sykdommer:

Jeg. Serum sykdom nefritis

ii. Cryoglobulinemisk glomerulonephritis

iii. Post-infeksiøs glomerulonephritis

iv. Lupus nefritis

In situ Immunkompleksdannelse i nyre:

Antistoffer i sirkulasjonen binder til antigener i nyrene og danner in situ immunkomplekser i nyrene: 1. Antenner som er iboende for nyrene (for eksempel type II kollagenantigen av GBM) binder seg til sirkulerende antistoffer og former in situ immunkomplekser.

2. Antenner som er plantet i nyrene binder med sirkulerende antistoffer og danner in situ immunkomplekser.

Direkte immunfluorescensmikroskopi (DIFM) studier avslører to mønstre av immunfluorescerende farging av antistoffer på GBM.

1. Lineær immunofluorescerende farging av GBM eller rørformet basalmembran (f.eks. Immunfluorescerende farging av inneboende antigen av GBM ved anti-glomerulære basalmembranantistoffer).

2. Granulær immunfluorescensfarging av GBM antyder tilstedeværelsen av et diskontinuert antigen på GBM (For eksempel antigener som er deponert i nyrene).

Nyreskader gjennom anti-nøytrofile cytoplasmiske antistoffer (ANCAer):

Det finnes to typer ANCA, cytoplasmatiske ANCA (cANCA) og perinuclear ANCA (pANCA). Wegeners granulomatose, Churg-Strauss syndrom og mikroskopisk polyangitt er systemiske vaskulitis sykdommer assosiert med nærvær av ANCAs. Den nøyaktige rolle ANCAs i patogenesen av vaskulitt i disse sykdommene er ikke kjent.

ANCA er antydet å forårsake vaskulitt ved hjelp av følgende mekanismer:

Jeg. Målantigenene (myeloperoksidase og proteinase-3) av ANCA er molekyler i nøytrofilens cytoplasma. Stimulering av neutrofiler med cytokiner kan resultere i ekspresjon av cytoplasmatiske målantigener på neutrofile cytoplasmiske membraner. (Årsaken til og mekanismen for cytokinstimuleringen av neutrofiler og ekspresjon av myeloperoksidase og proteinase-3 på den cytoplasmiske membranen er ikke kjent. Virusinfeksjoner antas å være ansvarlige for cytokinstimuleringen av nøytrofiler.) ANCAene i sirkulasjonen virker med myeloperoksidase- eller proteinase-3-antigenene uttrykt på overflaten av nøytrofiler kan det føre til adhesjon av nøytrofile til endotelceller og degranulering av nøytrofiler som kan føre til inflammatoriske reaksjoner.

T-lymfocyttmediert nyreskade:

Studier av dyremodeller av tubulointerstitial nefritis antyder at T-celler kan være involvert i patogenesen av nefritis. Genetisk følsomme stammer av mus utvikler en celleformidlet form av tubulointerstitial nefritis 6 til 7 uker etter immunisering med kanin-tubulointerstitial membran (TBM). De immuniserte musene utvikler både anti-TBM antistoffer og anti-TBM T lymfocytter. Overføring av T-cellene (men ikke serumet) av de immuniserte musene til ikke-immuniserte mus resulterer i utvikling av nyresykdom i de ikke-immuniserte musene.

Antiglqmerular Basement Disease:

Antiglomerulær kjeller (anti-GBM) sykdom er en sjelden autoimmun sykdom der sirkulerende autoantistoffer er rettet mot et antigen (type IV kollagen) som vanligvis er tilstede i den glomerulære basalmembranen (GBM) og induserer RPGN og crescentisk GN. Akutt nefritisk syndrom er sjeldent. 50 til 70 prosent av pasienter med anti-GBM sykdom utvikler lungeblødning. Det kliniske komplekset av anti-GBM nefritis og lungeblødning er ofte referert til som "Goodpastures syndrom".

Bortsett fra Good Pasture's syndrom, oppstår nyresvikt og lungeblødning i en rekke forhold, som inkluderer:

Jeg. Alvorlig hjertesvikt komplisert av lungeødem (ofte blodig) og prerenal azotemi.

ii. Nyresvikt fra noen årsak komplisert av hypervolemia og lungeødem.

iii. Immunkompleks-medierte vaskulaturer (som SLE, HSP og kryoglobulinemi).

iv. Pauci-immune vaskulider som Wegeners granulomatose og polyarteritt nodosa.

v. Infeksjoner som Legionnaire's sykdom

vi. Nedsatt trombose med lungeemboli.

Det er derfor avgjørende å påvise anti-GBM-antistoffer hos pasienter med nyresvikt og lungeblødning for å diagnostisere anti-GBM sykdom.

Det C-terminale ikke-kollagenet domene (NCI) av alfa-3-kjeden av type IV-kollagen er målantigenet av anti-GBM-sykdom, og dette domenet refereres til som "Goodpasture epitope". Goodpasture-epitopen er fortrinnsvis uttrykt i glomerulære og pulmonale alveolære kjellermembraner.

Anti-GBM GN står for 20 prosent av raskt progressive GN-tilfeller hos voksne og mindre enn 10 prosent av slike tilfeller hos barn. Hvis ubehandlet, dør pasientene vanligvis på grunn av nyresvikt.

Sykdommen kan oppstå i alle aldre. Imidlertid er en bimodal fordeling sett, med topper ved 30 år og 60 år. Godt beite syndrom forekommer vanligvis hos unge hanner (5 til 40 år) og forholdet mellom mann og kvinne er 6: 1. Pasienter som presenterer seg under den andre toppen i det sjette tiåret, har sjelden lungeblødning.

patogenesen:

Utløseren for tap av toleranse for Goodpature epitopen er ikke kjent. Det kan være en genetisk predisposisjon, som foreslått av sykdomsforening med HLA-DRw2. Anti-GBM antistoffer binder til GBM som fører til komplement aktivering og etterfølgende leukocytt rekruttering og resulterer i nekrotiserende proliferativ GN, glomerulær kapillærveggforstyrrelse, lekkasje av fibrin i Bowmans rom- og halvmåneformasjon. I lungene forstyrrer en lignende sekvens av hendelsene den alveolære kapillærveggen og forårsaker lungeblødning.

Sykdommen kan utløses av eksponering av innåndt toksin (hydrokarboner, bensindamp) eller infeksjoner. Røykerne er mer sannsynlig å utvikle lungeblødning enn ikke-røykere.

Kliniske egenskaper:

De fleste pasienter med anti-GBM sykdom er tilstede med systemisk sykdom og enten akutt nephritis eller lungebetennelse. Noen pasienter kan presentere med alle tre funksjonene. Lungebetennelse kan foregå ved starten av GN etter flere år, eller det kan utvikles etter deteksjon av nyreinnblanding.

Jeg. Pasienter har lavfrekvent feber, hodepine, anoreksi, malaise, oppkast, vekttap og tretthet.

ii. Symptomer på nyre involvering inkluderer hematuri, oliguri og ødem. Hypertensjon er uvanlig og forekommer i færre enn 20 prosent av tilfellene.

iii. Symptomer på pulmonal involvering inkluderer kortpustethet, hoste og ekspektorering av sputum som spenner fra blodstripet sputum til massiv hemoptyse. Hemoptysis kan foregå av en følelse av varme inne i brystet.

iv. Omtrent 30 prosent av pasientene er ANCA-positive noen ganger i løpet av sykdommen, og slike pasienter kan ha kløeutslett og artralgi.

Laboratoriestudier:

Jeg. Urinanalyse:

Brutto eller mikroskopisk hematuri oppstår. Nefritisk urin sediment med dysmorfa røde blodlegemer og røde cellekaster blir sett. Proteinuri i et nivå under nefritisk rekkevidde oppstår.

ii. Immunofluorescensstudie avslører tilstedeværelsen av sirkulerende IgG anti-GBM antistoffer. Påvisning av serum anti-GBM antistoff er pathognomonic. Imidlertid er falsk-negative resultater sett i 10 til 40 prosent av tilfellene.

iii. Direkte enzymbundet immunoassay ved bruk av nativt eller rekombinant humant alfa -3 (type IV kollagen) NCI antigen som substratet er en mer sensitiv og spesifikk test. Falske negative resultater er mindre enn 5 prosent.

iv. Komplementnivåer er vanligvis normale. 30 til 80 prosent av pasientene kan ha C3-nivå under det normale området.

v. ANCA:

30 prosent av pasientene med anti-GBM sykdom er ANCA positive; blant dem er 75 prosent pANCA positive og 25 prosent er cANCA positive. Anti-GBM sykdom pasient med ANCA positivitet er mer sannsynlig å reagere på terapi.

vi. Nyrebiopsi er vanligvis ikke nødvendig for diagnostisering av anti-GBM sykdom, dersom sirkulerende anti-GBM antistoffer allerede er detektert. Imidlertid er histologiske funn nyttige for terapi og vurderer prognosen.

Lysmikroskopi avslører diffus proliferativ GN med fokale nekrotiserende lesjoner og crescents i> 50 prosent av glomeruli (crescetic GN). IFM avslører en lineær båndlignende avsetning av IgG langs GBM. Lignende C3-forekomster forekommer hos 70 prosent av pasientene. (Det er bare to andre nyresvikt med lineær IgG-farging, diabetisk nefropati og fibrillær glomerulonephritis.) Ibland er IgG-avsetning langs den rørformede kjellermembranen og tubulointerstitial betennelse funnet. Fokale og avbrudd lineære avsetninger av IgG langs den alveolære kapillærkaldermembranen kan sees.

vii. Imaging studier av bryst og nyrer.

Anti-GBM-sykdommen er forbundet med andre autoimmune sykdommer som Wegeners granulomatose, mikroskopisk polyangitt, skjoldbruskkjertel sykdom, cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom og maligniteter.

Behandling:

Pasienter som trenger dialyse ved presentasjon, gjenoppretter sjelden nyrefunksjonen. Serielle anti-GBM titere er nødvendige for å vurdere responsen på terapi. Relapses er ikke uvanlige og stigende antistoff titers herald tilbakefall. Hos pasienter med ESRD kan nyretransplantasjon kreves. Pasienter behandles med plasmaferese og immunosuppressive midler.

Generelt utføres akutt plasmaferese daglig eller på alternative dager inntil anti-GBM antistoffer ikke oppdages i sirkulasjonen, noe som kan ta 1 til 2 uker. Samtidig begynner prednison med cyklofosfamid eller azatioprin å undertrykke ny syntese av anti-GBM antistoffer. Hastigheten til å starte behandlingen er viktig for å bestemme utfallet.

Anti-GBM antistoffene i en pasient med anti-GBM sykdom kan påvirke en normal transplantert nyre ved nyre-transplantasjon. Hvis anti-GBM antistoffer er tilstede hos en pasient, skal transplantasjonen utsettes i minst 2 til 3 måneder etter at antistoffene forsvinner i sirkulasjonen.

Pasienter med Alports syndrom (arvelig døvhet og GN) mangler Good Pasture's epitop på GBM. Ved transplantasjon av en normal nyre til en pasient med Alports syndrom, gjenkjenner pasienten Goodpasture-epitoper i glomeruli i den transplanterte nyren som fremmed og produserer antistoffer mot de gode beiteepitoper; Omtrent 50 prosent av Alports syndrompasienter utvikler anti-GBM-antistoffer, og noen få pasienter opplever graftfeil på grunn av utviklingen av anti-GBM-antistoffer.

Poststreptokokk Glomerulonephritis:

Den kliniske presentasjonen av akutt poststreptokokglomerulonephritis (APSGN) er et fullblåst nefritisk syndrom med oligurisk akutt nyresvikt. De akutte GN-streptokokkinfeksjonene er preget av det plutselige utseendet av hematuri, proteinuri, RBC-støp i urinen, ødem og hypertensjon med eller uten oliguri. Denne sykdommen ble anerkjent som en komplikasjon av konvalescensperioden for skarlagensfeber i det 18. århundre.

etiologi:

APSGN er forårsaket av infeksjoner med visse stammer av gruppe A streptokokker, kjent som nefritogene stammer.

Jeg. APSGN følger hudinfeksjoner forårsaket av gruppe A streptokokker M type 2, 47, 49, 55, 60 og 57.

ii. APSGN følger halsinfeksjon forårsaket av gruppe A streptokokker M type 1, 2, 3, 4, 12, 25 og 49. Immunitet mot nefritogene stammer av streptokokker er typespesifikk og langvarig, og gjentatte infeksjoner og nefrit er sjeldne. Mange funksjoner i APSGN tyder på at sykdommen er formidlet av immunkomplekser. Imidlertid er arten av antigen-antistoffinteraksjon ikke kjent.

patogenesen:

APSGN antas å oppstå på grunn av immunkomplekser som inneholder streptokok antigener og også på grunn av autoimmun reaktivitet. To antigener fra nephritogenie streptokokker er for tiden undersøkt med hensyn til deres patogenese i APSGN. De to antigenene har affinitet for glomeruh, og de induserer også antistoffrespons.

1. Streptokok-antigen-zymogenet er en forløper for exotoxin B. Majoriteten av APSGN-pasienter har forhøyede nivåer av antistoffer mot zymogen.

2. Det andre streptokok-antigenet som undersøkes, er glyceraldehydfosfatdehydrogenase (GADPH), også kjent som presorbingsantigen (PA-Ag). Intravenøs injeksjon av PA antigen forårsaker akutt GN i dyr. Antistoffer mot PA-antigen finnes i de fleste APSGN-pasienter, mens antistoffer mot PA-antigen er lave eller fraværende i ukompliserte streptokokinfeksjoner eller pasienter med revmatisk feber. PA antigen aktiverer den alternative vei for komplementaktivering.

APSGN påvirker vanligvis barn mellom 2 og 12 år. Begge kjønnene er like berørt.

Kliniske egenskaper:

En historie som tyder på forrige streptokokkinfeksjon (som faryngitt, tonsillitt eller pyoderma) er et essensielt for diagnostisering av APSGN. Generelt er det en latent periode på 1 til 2 uker etter en halsinfeksjon og 3 til 6 uker etter en hudinfeksjon. [Begrepet tegn og symptomer samtidig med faryngitt (også kalt synfaryngisk nefrit) er mer sannsynlig å være IgA nefropati enn APSGN.]

Jeg. Akutt nefritisk syndrom som fremkommer som ødem, hematuri og hypertensjon med eller uten oliguri er den hyppigste presentasjonen av APSGN.

ii. Brun, te eller cola-farget urin er ofte det første kliniske symptomet, som skyldes hemolyse av RBC, som har penetrert den glomerulære basalmembranen og passert inn i det rørformede systemet.

iii. Hematuri.

iv. Plutselig puffiness i ansiktet eller øyelokkene er et vanlig symptom. Puffiness er fremtredende ved oppvåkning og har en tendens til å avta på slutten av dagen hvis pasienten er aktiv. Noen pasienter kan ha generell ødem. Nyresvikt ved utskillelse av salt og vann er årsaken til ødem.

v. Flank eller ryggsmerter på grunn av hevelse i nyrekapselen.

vi. Hypertensjon forekommer hos 60 til 80 prosent av pasientene, og er vanlig blant eldre pasienter. Salt- og vannretensjon kan være årsaken til hypertensjon. Ved gjenoppretting av glomerulær filtreringshastighet, tap av ødem og normalisering av plasmavolumet, går blodtrykket tilbake til normalt. Hvis hypertensjon fortsetter, indikerer det progression til et kronisk stadium, eller sykdommen kan ikke være APSGN.

vii. Hypertensiv encefalopati forekommer hos 5 til 10 prosent av pasientene, og de forbedrer vanligvis uten noen nevrologiske konsekvenser.

viii. Oliguri forekommer i 10 til 50 prosent tilfeller, og det indikerer alvorlig halvmåneform av sykdommen. Oliguri er ofte forbigående og diurese forekommer innen 1 til 2 uker.

ix. Venstre ventrikulær dysfunksjon med eller uten hypertensjon eller perikardial effusjon kan oppstå under de akutte kongestive og konvaleserende faser.

Laboratoriestudier:

Serologiske undersøkelser er nødvendige for å undersøke tidligere streptokokkinfeksjon. Antistoffer mot ekstracellulære streptokokprodukter er påvisbare hos omtrent 95 prosent av pasienter med faryngitt og 80 prosent av pasientene med hudinfeksjon. Serumantistofftester er relativt spesifikke, med falsk-positiv hastighet på 5 prosent. Serumantistiktitrene stiger etter 1 uke med infeksjon, topp etter 1 måned, og går tilbake til normale nivåer etter flere måneder. Tidlig antibiotikabehandling kan forhindre utvikling av antistoffrespons.

en. Anti-streptolysin O (ASO), anti-streptokinase (ASKase), anti-nikotinamid-adenin-dinukleotid (anti-NAD), antihyaluronidase (AHase) og anti-DNAse B-antistoffer er ofte positive hos pasienter med faryngitthistorie.

b. Anti-DNAse B og anti-AHase er ofte positive hos pasienter med streptokok hudinfeksjoner.

c. Streptozymtest oppdager ASO, anti-DNAse B, anti-AHase og anti-NAD.

d. Anti-zymogen test er rapportert å være mer nyttig i diagnosen streptokokkinfeksjon hos pasienter med GN.

e. High-titers av antistoffer mot glyceraldehyder fosfat dehydrogenase er sett i APSGN.

f. CIC er påviselig hos ca 60 prosent av pasientene.

g. 43 prosent av pasientene med APSGN er positive for RF.

h. Blod urea og kreatinin er forhøyet.

Jeg. CH50 og serum C3 nivået er markert redusert innen 2 uker i ca 90 prosent av pasientene,

j. C4 nivåer er normale (tyder på aktivering av alternativ vei til komplement). I noen pasienter kan C2 og C4 reduseres, noe som tyder på at både klassiske og alternative komplementeringsveier er involvert. I de fleste av de ukompliserte pasientene går komplementnivåene tilbake til normalt i 6 til 8 uker. Vedvarende deprimerte nivåer etter 8 uker foreslår muligheten for en annen årsak, for eksempel nærværet av en C3 nefritisk faktor (referer membranproliferativ GN).

k. De fleste pasientene har forbigående hypergammaglobulinemi og blandet kryoglobulinemi.

l. Urinanalyse:

Jeg. Hematuri og proteinuri er til stede i alle tilfeller. Hematuri løser vanligvis innen 3 til 6 måneder, men kan vedvare opptil 18 måneder. Mikroskopisk hematuri kan oppdages hos pasienter som sykdommen ellers har klinisk løst opp.

ii. Urinsediment har RBC, RBC-støp, WBC og granulært støp.

iii. Omtrent 5 til 10 prosent av APSGN-pasientene har nefrotisk rekkevidde proteinuri. Proteinuri forsvinner vanligvis i 6 måneder. Pasienter med nefroticrange proteinuri i den akutte fasen eller vedvarende tung proteinuri har en verre prognose.

m. Nyrebiopsi:

APSGN diagnostiseres vanligvis med kliniske trekk og serologiske funn uten gjenopprettelse av nyrebiopsi, spesielt hos barn med en typisk streptokokkinfeksjon. Den karakteristiske lysmikroskopi-lesjonen er diffus proliferativ glomerulonephritis.

Glomeruli er hypercellulære. Stort antall polymorfonukleære leukocytter er tilstede og refereres ofte til som eksudativ GN. Det er ingen nekrose i glomerulært tuft. Vanligvis er bare en liten prosentandel glomeruli påvirket av crescents. Røret er normalt hos de fleste pasientene. Det kan forekomme hyalindråper (proteinreabsorpsjonsdråper) i de proksimale konvolutte rørene. Interstitialområdene viser ødem og infiltrering med polymorfonukleære celler og monocytter.

IFM:

I nyrebiopsier hos pasienter med 2 til 3 ukers sykdom, ses diffus granulært mønster av IgG- og C3-innskudd langs glomerulær kapillærvegg og mesangium. Hvis det foreligger betydelige mengder IgA, må en alternativ diagnose vurderes. Tre forskjellige immunfluorescerende mønstre er beskrevet:

1. "Stjernehimmemønsteret" er et uregelmessig fint granulært mønster med små forekomster som ofte ligger på den glomerulære kjellermembranen som ligger over mesangiumet. Den "stjerneklare himmelmønsteret" ses ofte i den tidlige fasen av sykdommen.

2. Det mesangiale mønsteret er preget av granulære forekomster av C3 med eller uten IgG, og dette mønsteret er nært beslektet med et oppløsningsmønster.

3. 'Tau- eller kranslignende mønster' består av store og tett pakket aggregater av innskudd. Dette mønsteret tilsvarer humpene på den subepiteliale siden av den granulære kapillærveggen sett på EM.

Immun EM viser tilstedeværelsen av glomerulære subepiteliale elektron-tette immune typer forekomster, referert til som "humps".

Behandling:

Symptomatisk terapi basert på klinisk alvorlighetsgrad anbefales for behandling av pasienter med APSGN. I den akutte fasen skal vann og salt begrenses. Målet med behandlingen er å kontrollere ødem og hypertensjon. Loop diuretika gis dersom signifikant ødem eller hypertensjon utvikles. Hvis diuretika ikke er tilstrekkelig til å kontrollere hypertensjon, kan kalsiumkanalblokkere eller angiotensinkonverterende enzymhemmere administreres.

Intravenøs nitrosoprussid brukes til å kontrollere malign hypertensjon. Livstruende hyperkalemi og uremi behandles ved dialyse. Kortikosteroider, immunosuppressive midler og plasmaferese er ikke generelt indikert. Streptokokkinfeksjon bør behandles med antibiotika. APSGN har en utmerket prognose og fører sjelden til endestad nyresykdom. Mikroskopisk hematuri kan være tilstede så lenge som 1 år etter den akutte episoden, men voksne kan bli igjen med gjenværende nedsatt nyrefunksjon.

Tidlig død er ekstremt sjeldne (<1%) hos barn, men hos voksne er dødeligheten 25 prosent, noe som er sekundær for kongestiv hjertesvikt og azotemi.

Svelgpotter av familiemedlemmer og nære kontakter bør tas, og hvis bakteriekulturer oppdager nærvær av nefritogene streptokokker, bør de berørte personer behandles med oral penicillin eller erytromycin (hvis det er allergisk mot penicillin) i 7 til 10 dager for å forhindre spredning av de nefritogene streptokokker til andre.

Pauci-Immun Glomerulonephritis:

Den store pauci-immune GN er:

Jeg. Idiopatisk, nybegrenset crescentisk GN

ii. Mikroskopisk polyarteritt nodosa

iii. Wegeners granulomatose

Den vanlige kliniske presentasjonen av pauci-immun GN er RPGN, og den vanlige patologien er nekrotiserende GN med crescents som påvirker mer enn 50 prosent glomeruli (crescentic GN). ANCA er detekterbart hos de fleste pasienter.

Idiopatisk, nyrefunksjonell crescentisk glomerulonephritis:

Denne lidelsen er mer vanlig i middelalderen og har en liten mannlig overvekt. Pasienter presenterer vanligvis med funksjoner i RPGN.

Jeg. ANCA (vanligvis IgG pANCA) er påviselig hos 70 til 90 prosent av pasientene.

ii. ESR og CRP nivåer kan være forhøyet.

iii. C3 nivåer er normale.

iv. Sirkulerende immunkomplekser og anti-GBM-antistoffer er ikke påviselige.

v. De fleste pasienter har crescents på lysmikroskopisk studie av nyrebiopsi, ofte forbundet med nekrotiserende GN. Immunavsetninger er skarpe eller mangelfulle. Immunofluorescensmikroskopi detekterer rikelig fibrinavsetninger i crescents. Aggressiv behandling med kortikosteroider med eller uten cyklofosfamid eller azatioprin er nødvendig.

Primær glomerulopatier:

Primære glomerulopatier er glomerulære sykdommer der sykdomspatologien er begrenset til nyrene, og de systemiske egenskapene til sykdommen er en direkte følge av glomerulær dysfunksjon.

Bredt er det fem store kliniske presentasjoner av glomerulopati:

1. Akutt nefritisk syndrom

2. Rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN)

3. Nephrotisk syndrom

4. Asymptomatiske abnormiteter i urinsedimentet (hematuri, proteinuri)

5. Kronisk glomerulonephritis.

Akutt nefritisk syndrom:

Akutt nefritisk syndrom er det kliniske korrelatet til akutt glomerulær betennelse. Akutt nefritisk syndrom er preget av plutselig oppstart (over dager til uker) av akutt nyresvikt og oliguri (400 ml urin / dag). Under akutt glomerulær betennelse infiltrerer inflammatoriske celler inn i glomerulus og det er spredning av residente glomerulære celler.

Disse hendelsene fører til obstruksjon av glomerulær kapillær lumen og resulterer i redusert renal blodstrøm og GFR. Skaden på glomerulære kapillærvegger resulterer i urinfunnet av røde blodlegemer, røde blodlegemer, dysmorfa røde blodlegemer, leukocytter og subnefrotisk proteinuria på 3, 5 g / 24 timer (nefritisk urinsediment).

Proliferativ glomerulonephritis er det patologiske korrelatet til akutt nefritisk syndrom. Når mer enn 50 prosent av glomeruli er involvert, er det kjent og akutt diffus proliferativ GN. I mildere former for nephritisk skade, kan den cellulære proliferasjonen være begrenset til mesangium og er kjent som mesangioproliferativ GN. Nefritisk syndrom med oligurisk nyresvikt er den klassiske presentasjonen av poststreptokokse glomerulonephritis.

Raskt progressiv glomerulonephritis:

Rapidly progressive glomerulonefritis (RPGN) er definert som en hvilken som helst glomerulær sykdom karakterisert ved omfattende crescents (vanligvis> 50%) som det prinsipielle histologiske funnet og ved et raskt tap på nyrefunksjonen (vanligvis et 50% fall i glomerulær filtreringsrate innen 3 måneder) som den kliniske korrelasjonen.

Rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) er det kliniske korrelatet til mer subakut glomerulær betennelse. Nyresvikt utvikler seg over en periode på uker til måneder i forbindelse med nefritisk urin sediment, subnefrotisk proteinuri og variabel oliguria, hypevolemia, ødem og hypertensjon. Det klassiske patologiske korrelatet til RPGN er crescentisk glomerulonephritis. Crescents er definert som tilstedeværelse av 2 eller flere lag celler i Bowman-rommet. Tilstedeværelsen av crescents i glomeruli er en markør for alvorlig glomerulær skade. De store deltakere i halvmåneformasjonen er koagulasjonsproteiner, makrofager, T-celler, fibroblaster og parietale epitelceller.

Årsaker til RPGN:

1. Primær glomerulær sykdom: Idiopatisk eller primær crescentisk GN er klassifisert i 4 typer:

Jeg. Type I med lineære forekomster av IgG (anti-GBM sykdom).

ii. Type II med granulære forekomster av immunoglobulin (immunkompleks mediert GN).

iii. Type III med få eller ingen immunforsvar (paucimimune).

A. ANCA-assosiert (nyrebegrenset mikroskopisk polyarteritt)

B. ANCA-negativ.

iv. Type IV. Kombinasjon av type I og type III A.

2. Smittsomme sykdommer [som akutt poststreptokok GN (APSGN), infektiv endokarditt, shuntnefritis]

3. Multisystem sykdom (som SLE, HSP, Wegeners granulomatose, essensiell blandet kryoglobulinemi)

4. Narkotika (som penicillamin, hydralazin, allopurinol, rifampin)

5. Overliggende eller annen primær glomerulær sykdom.

Klinisk presentasjon:

Jeg. Symptomer på svakhet, kvalme og oppkast (indikativ for azotemi) er vanligvis tilstede.

ii. Noen pasienter opplever tegn og symptomer på nyresykdom (For eksempel anemi, hematuri, væskeretensjon, oliguri eller uremi).

iii. Pasienter presenterer med symptomer på deres primære etiologi (som SLE, Goodpastures syndrom, Wegeners granulomatose).

iv. Perifert ødem er tilstede hos 10 prosent av pasientene.

v. Blodtrykk kan være normalt eller litt forhøyet.

Laboratoriestudier:

Hurtig diagnose og rask behandling er nødvendig for å unngå utvikling av irreversibel nyresvikt. Nyrebiopsi og serumstudier er nødvendig for diagnose.

Jeg. ESR vanligvis forhøyet.

ii. Blod urea og kreatininnivåer er forhøyet.

iii. Urinanalyse:

Modest proteinuri (1 til 4 g / dag), mikroskopisk hematuri, RBC, RBC casts og WBC casts er sett. Sjelden kan urinfunn være minimal. Et fravær av aktivt urinsediment utelukker ikke diagnosen av RPGN.

iv. Serumkryoglobulinnivåer kan være forhøyet i kryoglobulinemi.

v. Renal biopsi er vanligvis nødvendig for å diagnostisere RPGN typer I, II og III. Immunofluorescensmikroskopifunn av nyrebiopsivev:

en. Lineære avsetninger av immunoglobulin langs GBM ses i anti-glomerulær basalmembran (GBM) sykdom (RPGN type I).

b. Granulære forekomster av immunoglobulin er sett i RPGN type II.

c. Paucitet eller fravær av immunoglobulin er funksjonen av pauci-immunkompleks GN (RPGN type III).

vi. Serologiske undersøkelser er nyttige ved diagnosen RPGN:

en. 90 til 95 prosent av pasientene med anti-GBM sykdom er positive for serum anti-GBM antistoffer. Pasienter med anti-GBM er vanligvis negative for ANCA, og komplementnivåene er vanligvis normale (RPGN type I).

b. Pasienter med immunkompleks GN har lave C3 og C50 (90% av pasientene), og de er negative for anti-GBM antistoffer og ANCA (RPGN type II).

c. Mange pasienter med pauci-immun GN har sirkulerende ANCA. Pauci-immune GN-pasienter er negative for anti-GBM-antistoffer, og serumkomplementnivåene er normale.

Nefrotisk syndrom:

Begrepet nefrotisk syndrom ble laget av Calvin og Goldberg. Nefrotisk syndrom er et klinisk kompleks karakterisert ved en rekke nyre- og ekstra nyrefunksjoner. Proteinuri er det mest fremtredende trekket i nefrotisk syndrom. Proteinuri skyldes den forandrede permeabiliteten til glomerulær filtreringsbarriere for protein, nemlig GBM og podocytene og deres spaltemembraner. De andre komponentene i nefrotisk syndrom er sekundære for tap av urinprotein og kan forekomme med mindre grad av proteinuri eller kan være fraværende selv med massiv proteinuri.

En negativt ladet filtreringsbarriere (som består av proteoglykanmolekyler av heparansulfat) forhindrer normalt filtrering av lav-MW-anioniske plasmaproteiner over GBM. Hos pasienter med nefrotisk syndrom er konsentrasjonen av heparansulfat i GBM lav og store mengder protein krysser GBM og utskilles i urin.

Proteinuri i> 150 mg / 24 timer er unormalt og kan skyldes en rekke mekanismer.

Jeg. Glomerulær proteinuri skyldes lekkasje av plasmaproteiner gjennom en forstyrret glomerulær filtreringsbarriere.

ii. Tubular proteinuria skyldes svikt i rørformet reabsorpsjon av plasmaproteiner med lav molekylvekt som normalt filtreres, men reabsorberes og metaboliseres av det rørformede epitelet. Tubular proteinuria overstiger nesten aldri 2 g / 24 timer og gir derfor per definisjon aldri nefrotisk syndrom.

iii. Overflødig proteinuri skyldes filtrering av proteiner, vanligvis immunoglobulin-lette kjeder, som er tilstede i overskudd i sirkulasjonen.

Det mest fremtredende trekket ved nefrotisk syndrom er proteinuri (> 3, 0 til 3, 5 g / 24 timer), hypoalbuminemi, ødem, hyperlipidemi, lipduria og hyperkoagulerbarhet. Fra det terapeutiske synspunkt kan nefrotisk syndrom klassifiseres som steroidfølsomt, steroidresistent, steroidavhengig eller ofte tilbakefallende nefrotisk syndrom.

Følgende seks enheter står for mer enn 90 prosent av nefrotiske syndrom tilfeller hos voksne.

1. Minimal endringssjukdom (MCD)

2. Fokal og segmentell glomerulosklerose (FSGS)

3. Membranøs glomerulopati

4. MPGN

5. Diabetisk nefropati

6. Amyloidose

Minimal endringssykdom:

Minimal forandringssykdom (MCD) er så kalt fordi den glomerulære størrelsen og arkitekturen er normal ved lysmikroskopi. MCD er den vanligste enkelte form for nefritisk syndrom hos barn. Det refererer til en histologisk lesjon i glomerulus som nesten alltid er forbundet med nefrotisk syndrom. MCD står for ca 80 prosent av nefrotisk syndrom hos barn under 16 år og 20 prosent hos voksne. MCD er også kjent som lipoid nephrosis eller null sykdom eller fotprosess sykdom. Etikologien til MCD er ikke kjent.

Jeg. De fleste tilfeller av MCD er idiopatisk. Det er postulert at MCD er en T-celle-mediert lidelse, hvor T-cellecytokinene skader de glomerulære epitheliale fotprosesser. Dette fører igjen til en redusert syntese av polyanioner, som utgjør den normale ladningsbarrieren for filtrering av makromolekyler som albumin. Følgelig påvirkes den glomerulære filtreringen og albumin lekker ut i urinen.

ii. Hos 10-20 prosent av pasientene kan MCD være forårsaket av narkotika (NSAID, rifampin, IFN, ampicillin, trimetadion), toksiner (kvikksølv, litium, bee stings), infeksjoner (infeksiøs mononukleose, HIV), immuniseringer og svulster lymfom, karsinom, andre lymfoproliferative sykdommer). MCD er to ganger hyppigere hos gutter enn jenter, mens hos voksne er frekvensen den samme i begge kjønn. Forekomsttoppene ved 2 år og ca. 80 prosent av barna er yngre enn 6 år på diagnosetidspunktet.

Kliniske egenskaper:

Jeg. Pasienter med MCD kan presentere med hypovolemi, hypertensjon, tromboembolisme eller infeksjon.

ii. Avhengige ødemer er det mest fremtredende tegnet.

iii. Blodtrykk er vanligvis normalt hos barn, men blodtrykket kan være forhøyet hos voksne.

iv. Kraftig tap av protein i urinen over en lengre periode fører til en tilstand av proteinutarmning med muskelavfall, tynning av huden og vekstfeil.

Svært få pasienter med MCD utviklet seg til ESRD. Den mest alvorlige komplikasjonen av MCD er hypovolemisk sjokk. Hypovolemisk sjokk oppstår typisk under den ødemdannende fasen av tilbakefall og kan utfelles ved diaré, sepsis, drenering av askevæske eller bruk av diuretika. Tromboemboliske hendelser er alvorlige komplikasjoner av nefrotisk syndrom. Perifert trombose kan medføre gangrene og dyp venetrombose i bein eller bekkener kan føre til lungemboli.

Laboratoriestudier:

Jeg. Urinanalyse kan avsløre dyp proteinuri og ovale fettlegemer.

ii. Albumin til kreatininkonsentrasjonsforhold er over 5.

iii. Serumalbuminnivå er lavt. Nephrotisk syndrom hos barn er definert av et serumalbumin mindre enn 2, 5 g / dl.

iv. Hyperlipidemi.

v. Renalfunksjonen er vanligvis normal, unntatt i tilfeller av utiagnostisert FSGS eller i tilfeller som utvikler seg til akutt nyresvikt.

vi. Serologiske studier (inkludert anti-nukleare antistoffer, komplement og kryoglobuliner) er normale.

vii. På grunn av den høye forekomsten av MCD hos barn med nefrotisk syndrom, er en empirisk prøve av kortikosteroider forsøkt som det første trinnet. Renalbiopsi utføres bare i steroidresistente tilfeller. Generelt, hvis proteinuri forblir etter 2 tilbakefall eller kurs av steroider, utføres nyrebiopsi før initiering av cytotoksisk eller immunosuppressiv terapi.

Den glomerulære størrelsen og arkitekturen er normale eller nesten normale i lysmikroskopi. Immunoglobuliner og komplementavsetninger er vanligvis negative ved immunfluorescensmikroskopi. Elektronmikroskopisk undersøkelse viser tilbaketrekning av epitelfotprosessene, som ble beskrevet i eldre litteratur som fot-prosessfusjon.

Behandling:

Spontan remisjon forekommer hos 30 til 40 prosent av barn med MCD, men spontan remisjon er mindre vanlig hos voksne. Kortikosteroider er behandling av valg av MCD hos barn og prognosen er utmerket. Etter 8 uker med høy dose oral glukokortikoider har ca 90 prosent av barn og 50 prosent av voksne tilbakemeldinger. Voksne reagerer langsommere enn barn. Nephritisk syndrom faller tilbake i ca 50 prosent av tilfellene etter at glukokortikoider er trukket tilbake.

Steroidresistente pasienter, og de pasientene som ofte faller tilbake, blir behandlet med immunsuppressive midler. Diuretika brukes til å redusere alvorlig ødem. Tromboemboli bør forebygges ved mobilisering av pasienten og grundig oppmerksomhet mot venepunktur og intravenøse infusjonssteder.

Fokal og segmental glomerulosklerose med halitose:

Etiologien til primærfokus og segmentell glomerulosklerose med halitose (FSGS) er ikke kjent. Idiopatisk FSGS presenterer som nefrotisk syndrom (ca. 66% av tilfellene) eller subneprotisk proteinuri (ca. 33% av tilfellene) i forbindelse med hypertensjon, mild nyreinsuffisiens og unormalt urinsediment som inneholder RBC og leukocytter. FSGS kan komplisere en rekke systemiske sykdommer. FSGS kan utvikle seg etter oppnådd tap av nefroner fra omfattende kirurgisk ablasjon av nyremasse.

Den patognomoniske nyrehistologiske lesjonen i FSGS er sklerose med hyalinose som involverer deler (segmenter) på mindre enn 50 prosent (fokal) av glomeruli i et renal biopsivev.

Spontane tilbakemeldinger fra primær FSGS er sjeldne. Åtte uker med glukokortikoidbehandling pålegger proteinuri i 20 til 40 prosent av tilfellene. Syklofosfamid og cyklosporin induserer delvis remisjon eller fullstendig remisjon hos 50 til 60 prosent av steroid-responsive pasienter, men er generelt ineffektive i steroidresistente tilfeller. Plasmaferese har en variabel suksess i kontroll av nefrotisk syndrom.

Etter nyretransplantasjon har 50 prosent av tilfellene tilbakefall av FSGS i allograften, og graftapet forekommer i 10 prosent tilfeller.

Membranøs glomerulopati:

Sykdommen kalles membranøs glomerulopati på grunn av det karakteristiske lysmikroskopiske utseendet på nyrebiopsi, nemlig diffus fortykkelse av GBM. Den diffuse fortykkelsen av GBM er mest synlig ved periodisk sur-Schiff (PAS) -farging.

Membranøs glomerulopati er en av de vanligste former for nefrotisk syndrom hos voksne. Membranøs glomerulopati kan være idiopatisk eller sekundær. De to formene kan skille seg fra kliniske, laboratorie- og histologiske egenskaper.

Patogenesen av idiopatisk membranøs glomerulopati er ikke kjent. Det er en immunologisk formidlet sykdom der immunkomplekser legger seg i subepitelialområdet. Immunkomplekser kan utvikles ved dannelse av immunkomplekser in situ eller ved deponering av CICs. Antigenene involvert i utviklingen av primær membranøs glomerulopati er ikke kjent. Antigenene kan være plassert i subepitelialområdet. Mange av antigenene i sekundær membranøs glomerulopati er heller ikke kjent; hepatitt B overflate antigen og hepatitt E antigen har blitt funnet i immunforekomster; skjoldbruskkjertelen antigener (hos pasienter med skjoldbruskbetennelse) har blitt identifisert i innskuddene.

Funnet av urin C5b-C9 har blitt foreslått som en test for å følge sykdomsaktiviteten.

Fører til:

Sekundære former for membranøs glomerulopati kan forekomme i autoimmune sykdommer (som SLE, systemisk sklerose, reumatoid artritt, Hashimato's skjoldbruskkjertel), smittsomme sykdommer (som enterokokkendokarditt, hepatitt B, hepatitt C, spedalskhet, filariasis, hydatid sykdom, malaria, schistosomiasis, syfilis), malignitet (som karsinom, leukemi, lymfom, melanom) og medikamenter (kaptopril, gull, litium, penicillamin, probenecid, kvikksølvholdige forbindelser).

Membranøs glomerulopati er en ledende årsak til nefrotisk syndrom hos voksne (30 til 40%) og en sjelden årsak hos barn (5%). Toppfrekvensen er mellom 30 og 50 år, og forholdet mellom mann og kvinne er 2: 1. Omtrent en tredjedel av den voksne membranøs glomerulopati forekommer i forbindelse med systemiske sykdommer som SLE, hepatitt B infeksjon, malignitet og medisinering med gull og penicillamin.

Kliniske egenskaper:

Utbruddet av sykdommen er lumsk og pasienter kan presentere med uspesifikke klager av anoreksi, utilpash og tretthet.

Jeg. Mer enn 80 prosent av pasientene som er tilstede med nefrotisk syndrom, er proteinuri vanligvis ikke-selektivt.

ii. 50 prosent av pasientene har mikroskopisk hematuri. Men røde blodlegemer, makroskopisk hematuri og leukocytter er sjeldne.

iii. 10 til 30 prosent av pasientene har hypertensjon ved starten. Med progressiv nyresvikt forekommer hypertensjon hos mange pasienter.

Laboratoriestudier:

Jeg. Urin: Urinsediment er vanligvis nefritisk med ovalke fettkropper og fettstøper. Urinalyser av milde tilfeller avslører proteinuri uten dannede elementer i sedimentet

ii. Urin C5b-C9.

iii. Serum komplement nivåer.

iv. ANAs, hepatitt B serologi, hepatitt C serologi, syfilis serologi og tester for kryoglobuliner.

v. Påvisning av malignitet.

vi. Nyrebiopsi:

Lysmikroskopi av nyrebiopsyvev avslører diffus fortykkelse av GBM uten tegn på betennelse eller cellulær proliferasjon. Sølvfarging demonstrerer karakteristiske pigger langs GBM, som representerer fremskrivninger av ny kjellermembran som utvider subepiteliale immunforekomster.

IFM avslører granulær avsetting av IgC, C3 og de terminale komponentene i komplementet (C5b-C9) langs den glomerulære kapillærveggen. EM: I de tidlige stadiene er subepiteliale immunforekomster detekterbare. Etter hvert som disse forekomster øker, strekker pigger av ny kjellermembran seg ut mellom immunforekomster og slår inn i avsetningene. Med tiden er innskuddene helt omringet og innlemmet i kjellermembranen.

Hos 40 prosent av pasientene med membranøs glomerulopati, reflekterer det nefrotiske syndromet spontant og helt. Ca. 30-40 prosent av pasientene har gjentatte tilbakemeldinger og tilbakemeldinger. 10 til 20 prosent av pasientene har langsom progressiv nedgang i GFR og utvikles til ESRD etter 10 til 15 år.

Behandling:

Kortikosteroider har ikke vist konsistent forbedring av proteinuri eller nyrevern. Ukontrollerte studier har rapportert at cyklofosfamid, klorambukil og cyklosporin reduserer proteinuri og / eller senker nedgangen i GFR hos pasienter med progressiv sykdom. For pasienter med ESRD er nyretransplantasjon et annet alternativ. Vellykket behandling av den underliggende årsaken kan kurere pasienten med sekundær membranøs glomerulopati.

Membranoproliferativ Giomerulonephritis:

Membranproliferativ glomerulonephritis (MPGN) er en uvanlig årsak til kronisk nefritt som forekommer primært hos barn og unge voksne. MPGN er også kjent som mesangiokapillær GN. MPGN er preget av fortykning av GBM og proliferative forandringer.

De histologiske egenskapene til MPGN inkluderer:

1. Spredning av mesangial og endotelceller og utvidelse av mesangialmatrisen.

2. Tykkelse av de perifere kapillærveggene ved subendotelial immunforekomster og / eller intramembranøse tette innskudd.

3. Mesangial interposisjon i kapillærveggen, noe som gir opphav til dobbel-kontur eller sporvogn utseende på lysmikroskopi.

MPGN er delt inn i idiopatisk MPGN og sekundær MPGN.

Jeg. Den idiopatiske MPGN er klassifisert i 3 typer, type I, type II og type III på grunnlag av komplementprofil, immunfluorescerende farging, og det ultrastrukturelle utseendet av nyrebiopsivev. Lysmikroskopien og kliniske presentasjoner av de tre typene idiopatisk MPGN er nesten like; men det er forskjeller i mekanismer for komplementaktivering og predisponering for å komme seg tilbake i nyretransplantasjoner. Konvertering fra en type til en annen er ikke rapportert.

ii. Sekundær MPGN er mer vanlig enn idiopatisk MPGN og diagnostisert ved kliniske trekk, laboratorieundersøkelser og nyrebiopsi-studier.

Følgende betingelser er knyttet til sekundær MPGN:

en. Autoimmune sykdommer:

SLE, Sjogrens syndrom, reumatoid artritt, arvelige komplementmangel, spesielt Cj-mangel, sklerodermi og cøliaki.

b. Infeksjoner: Hepatitt B, hepatitt C, bakteriell endokarditt, infisert (bakteriell) ventrikulær shunt, malaria, schistosoma og mykoplasma.

c. Kroniske og gjenopprettede trombotiske mikroangiopatier.

d. Paraproteinavsetningssykdommer:

Waldenstrom-makroglobulinemi, GN assosiert med kryoglobulinemi type I, immunotaktoid glomerulopati, immunoglobulin lettkjede eller tungkjedeavsetningssykdom, fibrillær glomerulonephritis.

e. Ondartede neoplasmer:

Lymfom, leukemi, karsinom.

Hypokomplementemi i MPGN:

De klassiske og alternative veier for komplementaktivering er beskrevet i. Hypokomplementemi er et karakteristisk funn i alle de tre typene idiopatisk MPGN. Omtrent 75 prosent av MPGN-pasientene har lave nivåer av C3.

Tre nefritiske antistoffer er beskrevet i MPGN. Årsakene til utviklingen av disse antistoffene er ikke kjent. Disse antistoffene kan være ansvarlige for hypokomplementemi i MPGN.

1. Nephritic faktor av den klassiske banen (NFc eller C4NeF):

NFc stabiliserer den klassiske bane C3-konvertasen (C4b2a). NFc forårsaker ikke C3-konvertering med mindre C4b2a-produksjonen går.

2. Nephritisk faktor for amplifikasjonssløyfen (NFa eller C3NEF):

NFa er et autoantistoff til C3bBb. Bindingen av NFa til CSbBb stabiliserer komplekset og forhindrer dets nedbrytning ved sine normale inaktivatorer; Følgelig komplement-systemet aktiveres med kronisk forbruk av C3, noe som resulterer i lavt C3-nivå.

3. Nephritisk faktor for terminalveien (NFt): NFt stabiliserer den alternative vei C3 / C5-konvertasen og fører til C3-aktivering.

MPGN Type 1:

Omtrent 33 prosent av pasientene med type 1 MPGN har CICs. Immunkomplekse forekomster finnes i mesangium- og subendotelialrommet. Immunkompleksene avsatt i glomerulus kan utløse komplementaktivering som resulterer i tilstrømning av inflammatoriske celler; og cytokinene frigjort av de inflammatoriske cellene kan føre til mesangial og endotel proliferasjon. Den nefritiske faktoren av den klassiske banen (NFc) er funnet hos omtrent 15 prosent av pasientene.

NFc stabiliserer den klassiske bane C3-konvertasen og fører til C3-aktivering. NFcs rolle i patogenesen av type I MPGN er imidlertid ikke kjent. Aktivering av komplement som resulterer i hypokomplementemi kan forårsake defekt frigjøring av CICs. Omtrent 20 prosent av pasientene har den nefritiske faktoren av terminalveien.

MPGN Type II:

Type II MPGN er også kjent som tett innskuddssykdom. Kjennetegnet ved type II MPGN er tilstedeværelsen av elektron-tette avsetninger i GBM og andre nyre-basalmembraner (vist ved EM) som flekker for C3, men lite eller ingen immunoglobulin. Type II MPGN er en systemisk sykdom som fremgår av tette innskudd i nyrene, milt sinusoider og Bruch membran i netthinnen. Denne sykdommen har en høy forekomst av gjentakelse i nyreallografer. Den kjemiske sammensetningen av de tette innskuddene er ikke kjent. CICs observeres ikke i type II MPGN.

Nephritisk faktor for amplifikasjonssløyfen (NFa) er tilstede hos 80 prosent av pasientene med type II MPGN. NFa stabiliserer den alternative pathway-konvertasen og resulterer i komplementaktivering og kronisk C3-forbruk.

Delvis lipoiddystrofi (PLD) er vanligvis forbundet med MPGN type II og tilstedeværelsen av NFa.

Adipocytter produserer adipsin (Adipsin er identisk med komplementfaktor D og aktiverer C3bBb). NFa forårsaker lys av adiposytter. Fet atrofi påvirker vanligvis øvre lemmer, trunk og ansikt.

MPGN Type III:

De granulære forekomster i MPGN type III inneholder C3, C5 og properdin, som indikerer aktivering av den alternative vei av komplement. CICs ser ikke ut til å spille en rolle i patogenesen av type III MPGN. Nefritisk faktor for terminalvei (NFt) er tilstede hos 60 til 80 prosent av pasientene med type III MPGN. NFt stabiliserer den alternative bane C3 / C5-konvertasen og aktiverer også terminalkomplementkomponentene som danner C5b-C9 (membranangrep) kompleks.

MPGN type I med nefrotisk syndrom er en progressiv sykdom med 50 prosent av pasientene som utvikler ESRD etter 10 år. Type II MPGN er generelt mer aggressiv enn type I MPGN og har en median overlevelsestid på 5 til 12 år.

Kliniske egenskaper:

Pasienter med MPGN kan presentere med asymptomatisk proteinuri og hematuri oppdaget ved rutinemessig urinanalyse, nefrotisk syndrom, akutt nefritisk syndrom, tilbakevendende episoder av brutto hematuri eller azotemi.

Jeg. Omtrent 80 prosent av pasientene har hypertensjon ved første presentasjon.

ii. En undersøkelse av drusen hos en pasient med kronisk GN antyder MPGN type II (Drusen er gulaktige forekomster av ekstracellulært materiale som er funnet mellom kjelmembranen i retinalpigmentepitelet og den indre kollagenøse sonen til Bruch-membranen).

Laboratoriestudier:

Jeg. Urinanalyse:

Hematuri med dysmorfe røde blodlegemer, RBC-støpsler; proteinuri; nedsatt glomerulær filtreringshastighet ses hos 20 til 50 prosent av pasientene.

ii. Komplementprofil:

en. MPGN type I:

C3 nivåer er lav i ca 50 prosent av pasientene. Bevis på aktivering av klassisk komplementbane (lav C4, C2, C1q, C3) Terminal komplementkomponenter C5, C8 og C9 kan være lave eller innenfor det normale området. NFc (C4NeF) eller NFt kan være tilstede.

b. MPGN type II:

C3 nivåer lav i 70 til 80 prosent av pasientene

Tidlige og terminale komplementkomponenter innen normal rekkevidde.

NFa (C3NeF) er tilstede hos mer enn 70 prosent av pasientene. - MPGN type III:

C3 nivåene redusert hos 50 prosent av pasientene. Terminal komplement komponenter er lave, spesielt hvis C3 er markert redusert. Clq og C4 nivåer ligger innenfor referanseområdet NFa er fraværende, men NFt er tilstede i 60 til 80 prosent av tilfellene.

ASO-titere kan bli forhøyet hos så mange som 50 prosent av pasientene ved presentasjon.

iii. Nyrebiopsi er nødvendig for å få en diagnose av MPGN.

MPGN type I:

Uregelmessig ny kjellermembran dannes rundt subendotel-innskudd og mesangiale fremspring, noe som gir sporvogn utseende på lysmikroskopi. Immunofluorescensmikroskopi viser fremtredende granulære C3-innskudd i kapillærveggene, med variabel mesangial C3-innskudd.

Tidlige komplementkomponenter, IgG, og mindre vanlig IgM kan bli funnet med en fordeling tilsvarende C3. EM: Tilstedeværelse av elektron-tette forekomster i subendotelsene er karakteristiske for MPGN type I. Mesangiale og sporadiske subepitel-innskudd kan også være tilstede.

MPGN type 11:

Kjelermembranen til glomerulus. Bowman kapsel, tubuli og per rørformet kapillær er tykkere. Kjellermembranen har et uregelmessig bånd som utseende med spesielle flekker (PAS-flekk). Immunofluorescensmikroskopi avslører C3-avsetning i et uregelmessig mønster i kjellermembranen på hver side, men ikke innenfor de tette avsetningene eller i nodulære ringformer i mesangiumet. Immunoglobulinavsetninger er fraværende eller sparsomme i glomerulus.

EM:

Kjellermembranen blir tykkere av diskontinuerlige, amorfe elektron-tynne innskudd som ligger i det tynne lag laget av lamina. Mesangial og sub epithelial tette innskudd kan også ses.

MPGN type IB:

Immunofluorescens viser granulær avsetting av C3, C5, properdin, IgG og IgM, hovedsakelig i kapillærveggene. EM: Sub epithelial, sub endothelial og mesangial innskudd er sett. Kjellermembranen har et komplisert laminert utseende.

Behandling:

Den optimale behandlingen for idiopatisk MPGN er ikke klart definert. Serologiske markører for å vurdere sykdomsaktiviteten er ikke tilgjengelige. Immunosuppresjon, aspirin og dipyridamol for å hemme blodplatefremkalt skade, antikoagulanter for å minimere glomerulær fibrinavsetning, steroidal og ikke-steroidal antiinflammatorisk medisin for å hemme betennelse er de generelle tiltakene for behandling. Imidlertid har disse tiltakene minimal fordeler og er forbundet med alvorlige bivirkninger. Kortikosteroider er effektive hos barn og antiplatelet terapi er nyttig hos voksne. Den underliggende årsaken til sekundær MPGN bør også behandles.

Fibrillær-lmmunotaktoid glomerulopati:

Fibrillær-immunotaktoid glomerulopati er en fremvoksende klinisk-patologisk enhet, og står for 1 prosent av diagnosene i de fleste store nyrebiopsi-serier. Etiologien til sykdommen er ikke kjent.

Jeg. Alle pasienter som er tilstede med proteinuri og> 50 prosent har nefrotisk syndrom.

ii. Flertallet av pasientene har også hematuri, hypertensjon og nyreinsuffisiens.

Det lysmikroskopiske utseendet på nyrebiopsi varierer fra mesangial ekspansjon og basalmembrantykkelse med PAS-positivt materiale til proliferativ og crescentisk GN. EM avslører at det PAS-positive materialet er sammensatt av tilfeldig arrangerte (fibrillær glomerulopati) eller organiserte bunter (immunotaktoid glomerulopati) av mikrofibriller og mikrotubuli, hvis sammensetning ikke er klar.

Pasienter med immunotaktoidvariant har en økt forekomst av lymfoproliferativ malignitet. Effektiv terapi er ikke tilgjengelig, og mange pasienter går videre til ESRD i løpet av 1 til 10 år.

Mesangial Proliferative Glomerulonephritis:

Nyrene biopsi 5 til 10 prosent av pasientene med idiopatisk nefrotisk syndrom avslører en diffus økning i glomerulær cellularitet, hovedsakelig på grunn av spredning av mesangial og endotelceller og infiltrering av monocytter. Immunofluorescerende mikroskopi funn varierer og inkluderer IgG, IgA, IgM og / eller komplementavsetninger eller det er ingen immunforekomster. Det er mulig at denne enheten er en heterogen gruppe av sykdommer som inkluderer atypiske former for MCD og FSGS og mildere eller oppløsende former for immunkompleks og pauci-immune glomerulopatier. Til tross for immunosuppressiv terapi går mange pasienter frem til ESRD i løpet av 10 til 20 år.

IgA nefropati:

Asymptomatisk glomerulær hematuri skyldes for det meste IgA nefropati eller TIN-sykdom, eller Alports syndrom. Idiopatisk immunoglobulin A (IgA) nefropati (Berger's nefropati) ble beskrevet i 1968 av Berger og Hinglais. IgA nefropati er den vanligste primære GN i de utviklede landene. IgA nefropati er et immunforsvaret GN, som kan føre til nyresvikt hos et betydelig antall pasienter.

Patogenesen av IgA nefropati er ikke kjent. IgA, primarily IgAl accumulates in the renal mesangial cells and leads to cytokine release, mesangial cell proliferation, and activation of alternative pathway of complement. These events ultimately damage the glomerular filtration surface.

IgA nephropathy is classified into primary (or idiopathic) and secondary forms (associated with some other known conditions). Most IgA nephropathy cases are idiopathic and the cause of primary form is not known. Consistent HLA association with IgA nephropathy has not been reported and familial clustering of IgA nephropathy is rare.

The secondary form of IgA nephropathy is associated with some other known conditions (including HSP, celiac disease, chronic ulcerative colitis, cystic fibrosis, sarcoidosis, lung cancer, pancreas cancer, HIV, toxoplasmosis, cirrhosis, SLE, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, HBV, and Crohn's disease). In many of these conditions, glomerular IgA deposition occurs without inflammation, and it may be a clinically insignificant consequence of perturbed IgA homeostasis.

IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura (HNP) nephropathy are similar with respect to mesangial IgA deposition, elevated serum IgA levels, and IgA containing CICs. However, both these conditions are clinically different.

Jeg. HSP occurs mostly in young children (and rare in adults) and HSP nephropathy is an acute form of glomerulitis. The presence of ANCA in HSP is proposed as a distinguishing finding between IgA nephropathy and HSP nephropathy.

ii. Whereas, IgA nephropathy occurs primarily in older children and young adults and it is a chronic disorder, often leading to chronic renal failure.

Older children and young adults are predominantly affected by IgA nephropathy. There is an increased frequency of IgA nephropathy during the second and third decades of life. Men are more affected than women.

Kliniske egenskaper:

The clinical presentation of IgA nephropathy varies from asymptomatic urinary abnormalities to acute renal failure.

Jeg. Patients may present with asymptomatic microscopic urine abnormalities with one or more episodes of intermittent gross hematuria. The hematuria is often associated with upper respiratory tract infection (synpharyngitis), whereas, in poststreptococcal GN, the hematuria occurs 1 to 2 weeks after the pharyngeal infection. Blood pressure may be within normal range or elevated. Renal clearance function is within normal range or reduced.

ii. Patients may present with asymptomatic microscopic hematuria with or without mild proteinuria, hypertension, or reduced renal clearance function.

iii. Patients may present with acute nephritic features (heavy proteinuria, normal/low clearance, and normal or increased blood pressure).

iv. Patients may present with nephrotic syndrome.

v. Patients may present as an acute crescentic GN with oliguria, edema, and hypertension. Spontaneous remission has been reported in children and adults; some patients have a benign course; while others develop ESRD (15 to 20% at 10 years; 30 to 35% at 20 years).

Laboratoriestudier:

Jeg. Urianalysis reveal hematuria, proteinuria, and leukocytes. RBCs and RBC casts are seen.

ii. Serum IgA levels are raised in patients with IgA nephropathy.

iii. Circulating IgA containing immune complexes are found.

iv. Anti-streptolysin (ASO) titer or streptozyme test.

v. Diagnosis of IgA nephropathy is made by renal biopsy study. The characteristic feature in light microscopic study is mesangial enlargement produced by hypercellularity and mesangial matrix increase. Immunofluorescent study reveals a predominantly mesangial IgA deposition. Mesangial IgG, IgM, C3, and properdin deposition may also be seen. EM reveals mesangial or perimesangial deposits with a distribution similar to immunofluorescence microscopy findings.

Behandling:

The most appropriate treatment of IgA nephropathy is not known. Children with high risk of progressive disease are more likely to benefit from the treatment. Fish oil high in t5-3 fatty acids or antiplatelet agents such as dipyridamole is useful. Prophylactic antibiotic therapy and tonsillectomy may reduce the episodes and frequency of gross hematuria; however, the effects are questionable.

Corticosteroids may benefit some patients. ACE inhibitors reduce urinary protein and preserve renal function. Patients developing ESRD require dialysis or renal transplantation. Current immunosuppressive regimes do not prevent the recurrence of IgA nephropathy, which may cause graft loss. In patients with severe acute renal failure, plasmapheresis is used.

Glomerulopathy-Associated with Systemic Diseases:

There are a number of multisystem diseases in which the glomeruli are affected. The glomerular injury in the multisystem disease may be a dominant feature of the disease or relatively benign and clinically insignificant, being overshadowed by the involvement of other organs. The glomerulopathy associated with mutisystem disease are called secondary glomerulopathies.

Systemic Lupus Erythematosus:

SLE is an autoimmune disease with production of autoantibodies to a number of self-antigens. Renal functions are affected in 40 to 85 percent of patients with SLE and the renal involvement varies from isolated abnormalities of the urinary sediment to fullblown nephritis or nephritic syndrome or chronic renal failure.

Jeg. Circulating immune complexes are responsible for the renal injury in most of the patients with SLE.

ii. In patients with anti-phospholipid antibody syndrome thrombotic microangiopathy may be the dominant cause of renal dysfunction.

Renal biopsy from patients with SLE reveals different patterns of immune complex GN. The renal biopsy findings of SLE patients may not necessarily correlate with the clinical findings. (For example. In clinically silent lupus nephritis in which the urine analysis is normal, the renal biopsy demonstrates varying degrees of injury.)

The lupus nephritis has been categorized into six histological classifications by the WHO.

iii. Class I:

Patients usually don't have clinical renal disease. The light microscopy study of renal biopsy is normal. The immunofluorescence study of renal biopsy reveals occasional mesangial deposits. Patients belonging to class I usually don't have clinical renal disease.

iv. Class II (mesangial lupus nephritis):

The renal biopsy reveals prominent mesangial deposits of IgG, IgM, and C3 on immunofluorescence microscopy study and EM studies.

en. Class IIA:

The glomeruli are normal by light microscopy.

b. Class IIB:

Light microscopy of renal biopsy reveals mesangial hypercellularity.

c. Microscopic hematuria and moderate proteinuria (25 to 50% of cases) occur in SLE patents under the class II category. Nephrotic syndrome is not seen and renal survival is excellent (> 90% at 5 years).

v. Class III:

Focal segmental proliferative lupus nephritis with necrosis or sclerosis affecting fewer than 50 percent of glomeruli. GFR is impaired in 15 to 25 percent of patients and one-third of patients have nephrotic syndrome.

vi. Class IV (Diffuse proliferative lupus nephritis):

Most glomeruli show cell proliferation, often with crescent formation in light microscopy study. Other light microscopic features include fibrinoid necrosis, and 'wire-loops', which are caused by basement membrane thickening and mesangial interposition between basement membrane and endothelial cells. Immunofluorescence study shows IgG, IgM, IgA, and C3 deposits and the crescents stain for fibrin. EM reveals numerous immune deposits in mesangial, subepithelial, and subendothelial locations. Tubulo- reticular structures are frequently seen in endothelail cell. EM may reveal curvilinear parallel arrays of microfibrils with 'thumb printing' similar to those seen in cryoglobulinemia. 50 percent of patients with class II disease have nephrotic syndrome and renal insufficiency. Diffuse proliferative lupus nephritis is the most aggressive renal lesion in SLE and 30 percent of these patients progress to terminal renal failure.

vii. Class V:

Is called membranous lupus nephritis because it has similarities with idiopathic membranous glomerulopathy. Light microscopy reveals thickening of GBM. EM reveals predominant subepithelial deposits apart from subendothelial and mesangial deposits. Approximately 90 percent of patients present with nephrotic syndrome, but significant impairment of GFR is relatively unusual.

viii. Class VI is characterized by diffuse glomerulosclerosis and advanced tubulointerstitial disease. Class VI probably represents the end stages of proliferative lupus nephritis. Class VI patients are often hypertensive, may have nephrotic syndrome, and the GFR is usually impaired.

Tubulointerstitial changes (such as active infiltration by inflammatory cells, tubular atrophy, and interstitial fibrosis) are seen to varying degrees in lupus nephritis and are more severe in class III and class IV, especially in patients with long-standing disease.

In patients with SLE, the renal histologic transformation from one class to another is relatively frequent.

ix. Class III often progresses to class IV spontaneously.

x. After treatment, class IV can transform to class II or class V.

A semiquantiative analysis can be made by using a variety of features of renal biopsy and scored 0 to 3+, an index for disease activity and chronicity. These indices have been useful in predicting response to therapy and renal prognosis in some, but not all studies.

The following serologic abnormalities are seen in patients with lupus nephritis:

xi. Hypocomplementemia is detected in 75 to 90 percent of pafients with SLE. Hypocomplementemia is most striking in patients with diffuse proliferative GN.

xii. ANAs are detected in 95 to 99 percent of patients with SLE and the ANAs titer tend to fall with treatment.

xiii. Changes in anti-ddDNA-antibody titers correlate with lupus nephritis activity (Almost all the patients on procainamide and 65 percent of patients on hydralazine develop ANAs; but, overt lupus, including nephritis occurs in less than 10 percent of these patients; however, anti-dsDNA antibodies are not usually detected in these patients).

xiv. Anti-Sm (17 to 30%), anti-RNP, anti-Ro (35%), anti- La (15%), are detected in patients with SLE.

xv. 70 percent of SLE patients and 95 percent of drug- induced lupus patients have anti-histone antibodies.

Treatment of lupus nephritis is a controversial subject. Treatment is largely based on the histological class and disease activity. Correlation between clinical features (such as urinalysis, serum creatinine) and histologic classes are relatively poor. Treatment is not indicted for class I and most cases of class II lupus nephritis, because these histologic patterns suggest an excellent prognosis, (100% and > 95% at 5 year to 10 year survival rates, respectively).

Glucocorticoides and cyclophosphamide are the mainstay of therapy for patients with class III and class IV lupus nephritis. Despite maximal immunosuppression therapy, about 20 percent of aggressive lupus nephritis patients develop ESRD and dialysis is needed. After renal transplantation, recurrence of nephritis and systemic flares are very uncommon. Allograft survival rates in SLE patients are comparable to those in patients with other causes of ESRD.

Anti-phospholipid Antibody Syndrome:

Patients with anti-phospholipid antibody syndrome can develop a variable degree of renal impairment due to thrombotic microangiopathy. The thrombotic microangiopathy affects the glomerular capillaries and cause intravascular microthrombi and swelling of endothelial cells, arterioles, and interlobar arteries. Uncontrolled reports suggest that plasmapheresis is beneficial in the setting of acute renal failure secondary to thrombotic microangiopathy.

Rheumatoid Arthritis:

Direct involvement of kidney in patients with rheumatoid arthritis is rare. Glomerulopathy in RA is usually secondary to amyloid A (AA) amyloidosis or side effects of drugs used to treat RA.

Jeg. 10 to 20 percent of patients with RA develop AA amyloidosis. 3 to 10 percent of these patients have clinical evidence of renal involvement and develop nephrotic syndrome and renal insufficiency. Amyloidosis is more frequent in patients with long standing disease duration (> 10 years) with circulating RF, and with destructive arthropathy. Mesangial proliferative GN and basement membrane thickening by subepithelial immune deposits may occur.

ii. Gold and penicillamine therapy may cause nephrotic syndrome by inducing membranous glomerulopathy. NSAIDs can cause nephrotic syndrome by inducing minimal change nephropathy, usually in association with acute interstitial nephritis.

Gloivierular Deposition Diseases:

Abnormal proteins can deposit in the glomeruli and can cause diseases. The glomerular deposition diseases include amyloidosis, light chain deposition disease, heavy chain deposition disease, cryoglobulinemia, and fibrillary- immunotactoid GN.

Amyloidosis:

Kidneys are involved in AL and AA amyloidosis, whereas renal involvement by other forms of amyloidosis is very rare.

The clinical correlate of glomerular amyloid deposition is nephrotic range proteinuria. Furthermore, over 50 percent patients have impaired GFR at diagnosis.

Jeg. 20 to 25 percent of patients present with hypertension.

ii. A minority of patients present with renal failure due to amyloid deposition in the renal vasculature or with Fanconi's syndrome, nephritogenic diabetes insipidus, or renal tubular acidosis due to tubulo- interstitial involvement.

Immunofluorescence microscopy reveals usually weakly positive light chains because amyloid fibrils are usually derived from the variable region of light chains.

Most patients with renal involvement by AL amyliodosis develop ESRD within 2 to 5 years. Some success has been reported with combined melphalan and prednisone therapy. Eradication of underlying disease in AA amyloidodis may lead to remission. Recurrence of amyloidosis in the allograft is common but rarely leads to graft loss.

Light Chain-Associated Diseases:

Dr. Thomas Watson, a general practitioner observed some unusual properties in the urine of a patient whose death was certified as “atrophy from albuminuria” and whose autopsy revealed “softness of bones”.

He wrote a letter to Dr. Henry Bence Jones on November 1, 1845:

“….. The tube contains urine of very high specific gravity. When boiled, it becomes slightly opaque. On addition of nitric acid, it effervesces, assumes a reddish hue, and becomes quite clear, but as it colds, assumes the consistency and appearance which you see. Heat reliquifies it. What is it?” Since the initial report, the term Bence Jones protein is used to a urinary protein that becomes precipitated approximately at 56°C and redissolves when heated further to 100°C. The Bence Jones protein represents a homogeneous population of immunoglobulin light chains of either kappa or lambda type and is the product of a presumed single clone of plasma cells.

The light chains are filtered by the glomerulus. The filtered light chains are reabsorbed by the proximal tubular cells and catabolized by the lysosomal enzymes of the proximal renal tubular cells. Light chains appear in urine when there is markedly increased production of light chains and the ability of the proximal tubules to reabsorb the light chains is exceeded or when the proximal tubular cells are damaged.

A discrepancy between the urine dipstick test for protein and the findings from 24 hour urine protein excretion suggest the possibility of light chain proteinuria (Dipstick methods detect only albumin and they don't detect globulins). Therefore, the sulphosalicilic acid (SSA) test for urine protein should be performed to detect the light chain proteins in urine. Urine Immunoelectrophoresis using anti kappa and anti lambda sera identify the presence and nature of the light chains in urine.

The light chain polypeptides have a MW of 22, 000 KD. The kappa light chains usually occur as monomers (MW 22, 000) and hence are small enough to be filtered through the glomerulus. But lambda light chains usually exist as dimers (MW 44, 000) and hence are less likely to be filtered and appear in urine. [At times, the light chains may exist as tetramers (MW 88, 000), in which case, they are not filtered by the glomerulus and don't appear in the urine. Such patients may have light chain protinemia without light chain proteinuria.]

An individual with light chain proteinuria may live without any symptoms or the light chains may damage the kidney and cause proximal tubular dysfunction, light chain deposition disease (LCDD), cast nephropathy, AL amyloidosis, acute renal failure, or chronic renal failure.

Jeg. Proximal tubular dysfunction (Fanconi syndrome):

Fanconi syndrome is a generalized dysfunction of the proximal renal tubule. Fanconi syndrome may occur as a hereditary disorder (in children) or as an acquired form in adults. Acquired form in adults is usually associated with paraproteinemias. Increased concentration of light chains exerts a toxic effect on renal tubular functions. Depending on the site of toxic effects, it may result in Fanconi syndrome or distal renal tubular acidosis, or nephrogenic diabetes insipidus.

ii. Cast nephropathy (myeloma kidney):

About 50 percent of multiple myeloma patients die of renal failure. Myeloma kidney is one of the causes of renal failure in multiple myeloma. Protein casts obstructing the distal tubules and collecting tubules are observed in myeloma kidney.

iii. Light chain deposition disease (LCDD):

90 percent of patients with LCDD have renal involvement. Nephrotic syndrome and renal impairment are the usual presenting features. 20 percent of patients have microscopic hematuria. Renal biopsy shows a ribbonlike thickening of the renal tubular basement membrane due to light chain deposition. Immunofluorescence microscopy reveals deposition of monoclonal light chains. LCDD associated with multiple myeloma has a poor prognosis and the patients rapidly progress to ESRD.

Waldenstrom's Macroglobulinemia:

The hyperviscosity syndrome of Waldenstrom's macroglobulinemia may compromise the renal blood flow and GFR. Direct renal involvement is rare; yet, large amorphous deposits of eosinophilic material may occur in the glomerular capillaries.

Renal Involvement in Infectious Diseases:

HIV-Associated Nephropathy:

Renal disease is relatively a common complication in patients with HIV infection. Renal disease can arise either from the direct HIV infection of kidneys or from the side-effects of drugs used to treat the HIV infection. Patients with HIV infection are at risk for developing prerenal azotemia due to volume depletion resulting from salt wasting, poor nutrition, nausea, or vomiting.

The term HIV-associated nephropathy (HIVAN; formerly known as AIDS-associated nephropathy) consists of the following five features:

1. Proteinuria

2. Azotemia

3. Normal-to-large kidneys on ultrascan imaging.

4. Normal blood pressure.

5. Focal segmental glomerulosclerosis in renal biopsy. In situ hybridization and polymerase chain reaction

(PGR) assays detect HIV-1 DNA and mRNA, which suggest that renal glomerular and tubular epithelial cells are productively infected by HIV-1. But the mechanism of renal damage in HIVAN is not known. Light microscopic findings of renal biopsy tissue are diagnostic in most cases; the glomerular capillary tuft is collapsed and may be segmentally or globally sclerosed; visceral epithelial cells are hypertrophied and form a characteristic pseudocrescent in the Bowman space.

Tubulointerstitial scarring, atrophy, and marked dilatation of the tubules (microcystic dilatation) are usually present. IFM reveals positive staining for albumin and IgG in the epithelial cells, and IgM, C3, and, occasionally IgA in the mesangial or sclerotic areas. EM shows wrinkling of the basement membrane, epithelial cell proliferation, and focal foot process effacement. Tubuloreticular structures in the glomerular endothelial cells consisting of ribonucleoprotein and membrane is highly predictive of HIVAN.

HIVAN accounts for 10 percent of new ESRD cases in US and most patients with HIVAN are young black males. The male to female ratio of HIVAN is 10:1 and the mean age of persons with HIVAN is 33 years.

HIV patients present with a nephrotic syndrome consisting of nephrotic-range proteinuria (> 3.5 gm/dl), azotemia, and hypoalbuminemia. The CD ⁴ count is usually below 200 cells/^.l. Patients with HIVAN are not usually hypertensive, even in the face of renal insufficiency. The urinalysis reveals proteinuria, microhematuria, leukocytes, hyaline casts, and oval fat bodies, but no cellular casts. Serum complement levels are normal. Renal biopsy is required to differentiate HIVAN from other forms of renal diseases (such as immune complex GN, IgA nephritis). The renal biopsy is usually obtained if the daily protein excretion is greater than 1 gram.

Patients with HIVAN rapidly progress to renal failure and ESRD, leading to death. However, treatment with HAART has changed the natural course of HIV disease and retarded the progression of renal disease. HIVAN should be considered in patients who are seropositive for HIV with proteinuria.

Hepatitis B Virus:

The glomerular lesions associated with hepatitis B virus (HBV) infection (Ghapter 34) include membranous glomerulopathy, MPGN, IgA nephropathy, essential mixed cryoglobulinemia, and polyarteritis nodosa. In Asia and Africa 80 to 100 percent of children and 30 to 45 percent of adults with membranous glomerulopathy have HBsAg in their circulation. HBV antigens have been identified in the renal immune deposits.

Jeg. HBV antigens might have been planted in the glomerulus and subsequently, circulating HBV antibodies bind to the HBV antigens and form in-situ immune complexes in the glomerulus.

ii. Circulating immune complexes containing HBV antigen might have been deposited in the glomerulus. The patients present with nephrotic syndrome and microscopic hematuria. Hypertension and renal impairment are rare. Ghronic persistent or chronic active hepatitis is the most common associated hepatic lesion. Children with HBV-associated membranous glomerulonephritis have a good prognosis and almost two thirds enter spontaneous remission within 3 years. However, 30 percent of adults develop progressive renal failure within 5 years.

Steroids and cytotoxic drugs are contraindicated, since they may lead to increased viral replication and worsen the liver disease. IFNα may reduce proteinuria and stabilize renal functions in patients with progressive disease.

Hepatitis C Virus:

Approximately 30 percent of patients with chronic HGV infection have abnormal urinary sediment. Hepatitis C virus (HGV) should be considered in all patients with cryoglobulinemic proliferative glomerulopathy, MPGN, and membranous glomerulopathy. HGV infection accounts for 10 to 20 percent of type 1 MPGN and is a major cause of essential mixed cryoglobulinemia.

Jeg. Most patients with HCV present with nephrotic syndrome and microscopic hematuria; they may have red blood cell casts in the urine.

ii. Liver function tests are usually abnormal.

iii. C3 levels are decreased.

iv. Patients are positive for anti-HCV antibodies and viral RNA is detectable in blood and cryoglobulins.

v. Renal biopsy reveals MPGN type I, and IgG, IgM, C3, and / or cryoglobulin deposits.

IFNα therapy clears antigenemia, lower cryoglobulin levels, and stabilizes the renal disease. But after discontinuation of therapy, relapse usually occurs.

Nonstreptococcal Infections Associated witli Glomerulonephritis:

The renal glomeruli may be affected during infections by the following mechanisms.

1. Circulating infectious agent-antibody complexes (circulating immune complexes) deposit in the glomerulus and activate the complement proteins, which in turn lead to the accumulation of leukocytes and platelets within the glomeruli and result in inflammation.

2. The infectious agents planted in the glomeruli may bind to circulating antibodies specific to the infectious agent and form in situ immune complexes; and, consequently, complement is activated, which in turn lead to inflammation.

3. The infection in an individual may lead to an autoimmune reaction against the glomerular antigens. The clinical presentation of infections associated with glomerulonephritis may vary from asymptomatic hematuria to full blown acute nephritic syndrome consisting of proteinuria, edema, hypertension, and renal failure.

Acute immune complex GN can occur in bacterial, viral, fungal, and parasitic infections.

Jeg. Diffuse proliferative immune complex GN is a well known complication of acute and subacute bacterial endocarditis and it is usually associated with hypocomplementemia. Eradication of cardiac lesion leads to the restoration of glomerular lesions.

ii. Shunt nephritis is a syndrome characterized by immune complex GN secondary to infection of ventricular shunts in hydrocephalus children. The most common bacteria of involved in shunt nephritis are coagulase negative staphylococcus.

Table 35.1: Infections causing glomerulonepliritis

Bakterie:

Subacute bacterial endocarditis (Staphylococcus aureus is the most common bacteria), bacterial shunt infections, bacterial visceral (abdominal, pulmonary, retroperitoneal) abscesses, sepsis. Salmonella typhi, secondary syphilis (Treponema pallidum), meningococcemia, methicillin- resistant Staphylococcus aureus (MRSA).

Virus:

Hepatitis B virus. Hepatitis C virus, HIV, cytomegalovirus, parvovirus B19, hanta virus, mumps virus, measles virus, varicalla virus, ECHO viruses, Coxsakie virus.

Parasites:

Malarial parasites. Schistosomes, Leishmanial organisms, filarial worms. Toxoplasma gondii, Echinococcus granulosus

Sopp:

Aspergillus Postinfection glomerulonepritis that may occur during infections are given in Table 35.1.

Antitubular Basement Membrane Nephritis:

Primary antitubular basement membrane (anti-TBM) nephritis is an exceedingly rare disease with only few reports from the world literature. In 50 to 70 percent of patients, anti-TBM antibodies were demonstrated. Immunofluorescence staining of renal biopsy tissue revealed linear deposits of IgG in the TBM. Light microscopy finding was tubular epithelial injury with a mixed chronic inflammatory infiltrates.

Secondary forms of anti-TBM nephritis are mostly associated with anti- GBM nephritis.

T Lymphocyte-Mediated Tubulointerstitial Nephritis:

T lymphocyte-mediated tubulointerstitial nephritis may occur in the following conditions.

Jeg. Infections (bacterial, mycobacterial, viral, and fungal infections)

ii. Drug-induced

iii. Allograft rejection

iv. Sarcoidosis

Depending on the condition, the clinical presentation of T lymphocyte-mediated tubulointerstitial disease varies. In most of the cases, renal failure ensures. Light microscopy study of renal biopsy tissue shows interstitial inflammatory infiltrates. Immunofluorescenece and EM studies are not greatly helpful. Special stains and immunoperoxidase methods to identify infectious organisms may be helpful.