Thymus (T) lymfocytter av humant benmarg - forklart (med figurer)
T-lymfocytter utvikler seg fra de hematopoietiske stamceller i benmargen. Forfader T-celler frigjort fra beinmarg til blodsirkulasjon er umodne T-celler.
Forfedrecellene kommer da inn i et organ som kalles thymus. Ytterligere modning av T-celler forekommer i tymus.
T-celle-subpopulasjoner (Helper T-celler og cytotoksiske T-celler):
Blant T-cellene er det to funksjonelt forskjellige subpopulasjoner, og hver populasjon har sine egne overflate markører. Disse T-celle-subpopulasjonene kalles også som T-celleundergrupper.
1. T-cellene som uttrykker proteinmolekyler kalt CD4 på deres cellemembraner kalles hjelper-T-celler ( TH- celler / CD4 + T-celler, CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - celler). T-celler fremmer immunologiske funksjoner av andre celletyper, slik som B-celler, Tc-celler og makrofager.
2. T-cellene som uttrykker CD8-proteinmolekyler på deres cellemembraner kalles cytotoksiske T-lymfocytter eller cytolytiske T-lymfocytter (Tc-celler eller CTL'er, CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - celler). Tc-celler spiller en viktig rolle i å drepe virusinfiserte celler, kreftceller og celler i transplanterte organer.
Fig. 12.1:
T-lymfocytter blir produsert av hematopoietiske stamceller i benmargen. T-lymfocytter frigjort fra beinmargene til sirkulasjon er ikke modne T-lymfocytter, og de kalles progenitor-T-lymfocytter. Forfader T-lymfocytter kommer inn i tymus, hvor T-lymfocytter utvikles. Forfader T-cellen som kommer inn i tymus uttrykker ikke CD4- og CDS-molekyler på sin celleoverflate (og dermed kalt dobbelt-negative celler, CD4 - CD8-).
Etter hvert som cellen utvikler seg, opptrer både CD4 og CDS molekyler på overflaten (og dermed kalles cellen som dobbelt positiv celle, CD4 + CD8 + ). Etter hvert som cellen utvikler seg videre, avbryter cellen enten CD4- eller CDS-molekyluttrykk og uttrykker noe av molekylene på celleoverflaten (og dermed kalt enkelt positiv celle, CD4 + CD8- eller CD4 - CD8 + ). Eldre, enkelt positive T-celler frigjøres fra thymus til blodsirkulasjon
Omtrent 70 prosent av T-celler i mennesker er hjelper T (også kalt C04 + T) celler og 25 prosent er cytotoksiske T (også kalt CD8 + T) celler. Omtrent 4 prosent av T-cellene uttrykker ikke både CD4- og CDS-molekyler på deres cellemembraner. Disse CD4 + CD8 - T-cellene kalles som dobbelt negative T-lymfocytter. De uttrykker en annen form for T-cellereceptor som er sammensatt av y- og 8-polypeptider. Resterende 1 prosent av T-celler uttrykker både CD4- og CDS-molekyler og kalles dobbelt positive T-celler (CD4 + CD8 + ). Funksjonene til dobbelt positive T-celler og dobbelt negative T-celler er ikke kjent.
T-cellereceptorer (TCR):
Suksessen med immunresponser avhenger av den bemerkelsesverdige evne til lymfocyttene til å gjenkjenne antigenene som har inngått verten. Måtene som T-cellene og B-cellene gjenkjenner antigener, er forskjellige. T-lymfocytter genkender ikke antigener direkte av seg selv. T-cellen trenger hjelp av en annen celle (kalt antigenpresentasjonscelle-APC) for å presentere antigenet i en egnet form til T-cellen.
(På den annen side krever B-celler ikke at antigen-presenterende celler skal presentere antigenet til dem. B-celler binder direkte til antigener gjennom deres immunoglobulin-reseptorer. Forresten fungerer B-cellen selv som en APC til hjelper T-cellen).
T-celle-reseptoren (TCR) på den cytoplasmatiske membranen i T-cellen er et kompleks med minst åtte polypeptidkjeder (figur 12.2). A og p polypeptidkjedene av TCR binder til det antigene peptid presentert av APC. De andre seks polypeptidkjedene av TCR kalles CD3-kompleks. CD3-komplekset er involvert i signaltransduksjon av TCR-antigen-kombinasjon i T-cellen. De intracellulære signalene fører til aktiveringen av T-cellen.
A og p-kjedene av TCR er transmembranpolypeptidkjeder forankret i T-cellemembranen. Hver kjede har tre regioner kalt ekstracellulær region, trans membran region og intracellulær region (eller cytoplasmatisk hale). Den ekstracellulære delen av hver kjede brettes i to domener (lik immunoglobulindomene) kalt variabelt domene og konstant domene. Variabelt domene i en kjede kalles Va-domene, og det variable domenet i P-kjeden kalles Vβ-domene.
Det konstante regiondomenet til a-kjeden kalles Ca og det konstante domenet til P-kjeden kalles Cp. I likhet med den variable regionen av immunoglobulinmolekyl har den variable region av TCR tre tre variable regioner (ekvivalent med CDRene i antistoff). A- og p-kjedene er forbundet med hver av disulfidbindinger mellom deres konstante regionsekvenser.
Fig. 12.2:
T-cellereceptor. T-cellereceptor på T-cellen er et kompleks av åtte polypeptidkjeder. De ekstracellulære delene av a- og β-kjedene foldes til domener kjent som variable domener (Va og Vβ) og konstante domener (Ca og Cβ).
De variable domenene i a- og p-kjedene binder til MHC klasse II-antigenpeptidkomplekset på antigenpresentasjonscelle. De resterende 3 settene av polypeptider utgjør sammen CD3-komplekset. Det er to ξξ (zeta) kjede homodimerer, to γɛ (gamma og epsilon) kjede heterodimerer og to e5 (epsilon og delta) kjede heterodimerer.
De cytoplasmatiske domenene til CDS-kjedene inneholder ett eller flere immune reseptor tyrosinbaserte aktiveringsmotiver (ITAMs). CDS-komplekset konverterer anerkjennelsen av antigen med a og p-kjedene til transmembrane signaler
Aminoterminalen (dvs. det variable domene) av a og p-kjeder av TCR, som binder til antigen, er polymorf. Derfor er det et stort antall forskjellige former for a- og β-kjeder. Igjen fører forskjellige kombinasjoner av a og β-kjeder til dannelsen av forskjellige TCR. Hver TCR kan bare binde seg til et bestemt antigen. Siden det er mange former for TCR, har immunsystemet TCR for en rekke forskjellige antigener.
CDS-komplekset består av 3 par polypeptidkjeder [ξξ (zeta) kjede homodimerer, γɛ (gamma og epsilon) kjede heterodimer og e6 (epsilon og delta) kjede heterodimerer]. De lange cytoplasmatiske haler av CDS-kjedene inneholder en felles sekvens, det immunoreceptor tyrosinbaserte aktiveringsmotivet (IT AM). IT AM-området samhandler med tyrosinrester og spiller viktige roller i signaltransduksjon.
T-celle-aktiverings- og T-cellefunksjoner:
Nesten hvilken som helst celle i kroppen kan fungere som antigenpresentasjonscelle (APC) til T-celle. Likevel er enkelte celletyper (makrofager, dendritiske celler, Langerhans celler og B-celler) spesielt vedtatt for dette formålet, og de kalles profesjonelle APCer.
Antigenpeptidfragmentet av bakterier eller virus er kompleksdannet til et proteinmolekyl i APC kalt stort histokompatibilitets-kompleks (MHC) molekyl. MHC-molekyl-antigenpeptidkomplekset blir transportert til cellemembranen og uttrykt på cellemembranet av APC. TCR (på T-cellen) binder til MHC-antigenpeptidkomplekset (på overflaten av APC) og denne bindingen aktiverer T-cellen.
Jeg. Hjelper T-celler aktiveres ved binding til MHC klasse II-antigenkompleks presentert av profesjonelle APCer (som makrofager, dendritiske celler og B-celler).
ii. Cytotoksiske T-celler aktiveres ved binding til MHC klasse I-antigenkompleks presentert av virusinfiserte celler eller kreftceller.
Hjelper T H Cell Aktivering:
Aktivering av hjelper T-cellen krever minst to signaler (figur 12.3):
en. Bindingen av T-cellereceptor (TCR) av TH- celle med MHC klasse Il-antigenkompleks (tilstede på APC) gir det første signalet:
Jeg. A- og p-kjedene av TCR (av TH- celle) binder til antigenet i MHC klasse 11-antigenkomplekset, og
ii. CD4-molekylet av TH- cellen binder til p2-domenet i MHC klasse II-molekylet.
b. Det andre signalet (kalt samstimulerende signal) antas å bli tilveiebrakt ved binding av et separat proteinmolekyl på TH- celle med et proteinmolekyl på APC. CD28 er et overflateproteinmolekyl på TH- celle. B7 er et overflateproteinmolekyl på APC. Binding mellom CD28 på TH- cellen og B7 på APC gir det andre signalet til TH- cellen. Andre overflateproteiner på TH- cellen og APC kan også mediate co-stimulering av TH- cellen.
Ved aktivering av de to signalene begynner T- h- cellen å utsette et cytokin som kalles interleukin-2 (IL-2) og uttrykker også lL-2-reseptorer (1L-2R) på overflaten. lL-2 og lL-2-reseptorer er essensielle for proliferasjon og differensiering av aktivert T H- celle. lL-2 utskilt av TH-cellen binder til IL-2-reseptoren av den samme T H- cellen, som utskilt den (et fenomen kjent som autokrin effekt). Den aktiverte T-cellen deler 2 til 3 ganger om dagen i ca. 4 til 5 dager, hvilket resulterer i generering av et stort antall celler; noen av dattercellene differensierer til effektor-T-celler og andre skiller seg i hukommelses-T-celler.
Effector T H- celler har kort levetid (få dager til få uker). Effector T H- celler viser også flere andre overflatemolekyler på deres overflater (som CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC klasse II molekyler og transferritinreseptorer). Minne T H- celler antas generelt å leve i lengre tid.
Fig. 12.3A og B: Helper T-lymfocytaktivering.
(A) Binding mellom overflatemolekyler på TH- celle og APC under TH -celleaktivering. De variable regioner i Va- og Vβ-domenene til a og p-kjeder av TCR binder til MHC klasse II-antigenpeptidkomplekset presentert av APC. Polypeptidkjedene i CD3-kompleks konverterer anerkjennelsen av antigen ved a og p-kjeder i trans-membran-signaler. CD4-kjeden av TH- cellen binder seg til p2-domenet i MHC klasse II-molekylet. Samstimuleringssignalet for TH -celleaktivering er gitt ved binding av CD28-molekylet på TH- cellen med B7-molekylet på APC.
Bortsett fra disse bindingene kan andre overflatemolekyler på TH- cellen og APC også delta i TH -celleaktivering. (B) TH -celleaktivering og interleukin-1. Bindingene mellom TH- cellen og APC fører til sekresjon av IL-1 av APC. IL-1 virker på IL-1-sekreterende APC (kjent som autokrin effekt) og på den nærliggende T H- cellen (kjent som parakrin effekt).
Den autokrine effekten av IL-1 fører til økt overflateekspresjon av MHC-molekyler og adhesjonsmolekyler på APC. Den parakrine effekten av IL-1 på TH- cellen fører til økt IL-2-reseptoruttrykk på TH- celle og økt IL-2-sekresjon med TH- celle
Interleukin-I- og TH-cellaktivering:
Cell-til-cellekontakt mellom TH- cellen og APC fører til aktiveringen av TH- cellen. Samtidig fører celle til cellekontakt også til sekresjon av et cytokin som kalles interleukin-1 (IL-1) av APC. IL-1 synes å ha autokrin (på IL-1-sekreterende APC) og parakrina (på de nærliggende T H- cellene) -effekter.
Autokrin virkning av IL-1 øker overflateekspresjonen av MHC-molekyler og forskjellige adhesjonsmolekyler på APC, noe som bidrar til en sterkere kontakt fra cellen til cellen mellom APC og T H- cellen. IL-1 hjelper således i en bedre antigenpresentasjon til TH- celle. IL-1 virker også på den nærliggende TH- cellen og fremmer IL-2-sekresjon og IL-2-reseptoruttrykk med TH- celle. Således hjelper IL-1 også i proliferasjonen av aktivert T H- celle (figur 12.3).
To andre cytokiner, tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-6 (IL-6) utskilt av APC synergiserer også med IL-1 og hjelper i TH -celleproliferasjonen. [Kelle-til-cellekontakten mellom T H- cellen og APC har således toveisvirkninger (dvs. T H- cellen aktiveres av APC, samtidig blir APC indusert av TH- celle for å secernere cytokiner som IL-1)].
Funksjoner av aktiverte T H- celler:
Effector T H- celler utskiller mange cytokiner og cytokiner handler over mange celletyper.
Kytokinene av effektor T H- celler utfører følgende hovedfunksjoner:
1. Aktivering og proliferasjon av T-celler.
2. Hjelp til aktivering av B-celler for å produsere plasmaceller, som utskiller antistoffer.
3. Reguler aktivitetene av monocyt-makrofager og andre celler i immunsystemet.
Virgin T H lymfocytter er i hvilemodus, og deres evne til å utskille cytokin er svært begrenset. Binding av hvile T H- celle til MHC klasse Il-antigenkomplekset på APC initierer aktiveringen av T H- cellen. Den aktiverte T H- cellen deler seg mange ganger for å produsere effektor-T-celler og hukommelses-T-celler. Effektor-T-cellene kan falle inn i en hvilken som helst av de to delsettene kalt TH1-undersett eller TH2- undersettet. Cytokinene produsert av TH1 og TH2-undergruppene er forskjellige og følgelig er deres immunfunksjoner også forskjellige.
T H 1 celler:
TH1- celler produserer IL-2, interferon-gamma (IFNy) og tumornekrosefaktor P (TNPP) (Tabell 12.1).
Jeg. Disse lymfokiner aktiverer makrofager og andre fagocytter som fører til forsterket fagocytose og intracellulær drap av svulmede mikrober.
ii. IFNγ induserer immunoglobulin-klasse-bytte av B-celler for å produsere IgGl-underklasse av antistoffer. IgGl kan sterkt binde til Fc-reseptorer (av IgG) på makrofager slik at opsoniseringen og den etterfølgende intracellulære drepingen av mikrober ved makrofager økes.
iii. IL-2 utskilt av TH- celler hjelper i aktiveringen av cytotoksiske T-celler.
iv. Bortsett fra IL-2, utskiller T-cellen også mange andre cytokiner, som virker på B-celler, makrofager og andre celletyper.
T H 2 celler:
T H 2 -celler produserer cytokiner som vanligvis er involvert i tiltak mot store multikellære parasitter som helminter, som er for store til å bli oppslukt av makrofager. T-l-celler separerer interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10) og inteleukin-13 (IL-13) (Tabell 12.1).
Jeg. TH 2-celleavledet cytokin-kjemo tiltrekker B-celler, mastceller, basofiler og eosinofiler og fremmer også veksten og differensieringen av disse cellene på stedet der parasitten er tilstede.
ii. lL-4 fremmer også B-celle klasse bytte til IgE. IgE kombinerer med Fc-reseptorene (av IgE) på mastceller og eosinofiler og induserer disse cellene til å frigjøre deres cellulære innhold. Det frigjorte cellulære innholdet i mastceller og eosinofiler virker mot parasittene.
Cytotoksisk celleaktivering:
Cytotoksiske T ( Tc ) -celler eller cytolytiske T-lymfocytter (CTL'er) er CD8 + T-celler og de spiller en viktig rolle i forsvaret mot virusinfeksjoner. Virusinfiserte celler presenterer de virale antigenene i forbindelse med MHC klasse I molekyler på den infiserte celleoverflaten. Binding av T-celler til MHC klasse I-virus antigenkomplekset på cellemembranen til AFC initierer TH- aktiveringen. Aktivering av TC- celle krever to viktige signaler (figur 12.4).
Bindingen av TCR av TC- celle med MHC klasse I-virus-antigenkomplekset på den virusinfiserte celloverflaten gir det første signalet.
Jeg. De variable regioner av a og β-kjeder (Va og Vβ) av TCR av Tc-celle binder til virusantigenet i MHC klasse 1-virus-antigenkomplekset, og
ii. CD8-molekylet på T C- cellen binder seg til a 3-domenet i MHC klasse 1 molekyl.
Det første signalet inducerer ekspresjonen av lL-2-reseptorer på TC-celleoverflaten.
Det andre signalet er tilveiebragt av cytokinet IL-2 utskilt av den nærliggende aktiverte TC- cellen. (T- C- celler produserer generelt ikke nok IL-2 til å stimulere egen spredning). IL-2 produsert av aktivert TC- celle binder til IL-2-reseptorene på T- c- cellen og hjelper i aktiveringen og proliferasjonen av T- c- cellen.
Et tredje signal for TC -celleaktivering kan gis ved vekselvirkning av CD28 (på TC- celle) med B7-molekyl (på virusinfisert cell).
Cytotoksiske T-cellefunksjoner:
1. Destruksjon av virusinfisert cell, som fører til eliminering av virus fra verten.
Fig. 12.4A og B: Cytotoksisk T-celleaktivering.
(A) Binding mellom TCR og MHC klasse 1-viralt antigenpeptidkompleks på APC.
De variable regioner i Va og V3-kjedene av TCR binder til MHO-klassen l-viral antigenpeptidkomplekset på målcellen (som fungerer som APC). Ved denne bindingen sender CD3-komplekset transmembran-signal til Tc- cellen som fører til aktiveringen av T c- cellen. CDS-polypeptidet på Tc binder til a3-domenet i MHC klasse I-molekylet, og (B) IL-2 utskilt av TH- celle hjelper aktiveringen av T H- cellen. Aktivert T C- celle utskiller IL-2. IL-2 binder til IL-2-reseptorer på T c- cellen og hjelper i aktiveringen av T c- cellen. Den aktiverte T C- cellen lyser målcellen, som presenterte antigenet til T c- cellen
2. Destruksjon av kreftceller, som kan uttrykke tumor-spesifikke antigener på deres celleoverflate.
3. Destruksjon av celler fra det transplanterte organet fra HLA-ikke-relaterte donorer.
Hvordan t celler (CTLs) ødelegge målceller?
Følgende rekkefølge av hendelser resulterer i ødeleggelse av målceller (som virusinfisert cell, kreftcelle og transplantert orgellomme) av CTL.
Binding av TCR (av CTL-celle) med MHC klasse I-antigenpeptidkomplekset (på målcelle) gir signalet som trengs for initiering av CTLs virkning mot målcelle.
↓
Integrinreceptormolekyl LFA-1 (på CTL-celle) binder til intercellulært celleadhesjonsmolekyl (ICAM) på målcellen; og danner et CTL-målcellekonjugat.
↓
CTL frigjør granulatene over målcellen. Granulatene inneholder enzymer perforin og granzymes.
1. Perforin er et 534-aminosyreprotein. Perforin viser begrenset sekvenshomologi med poreformende komplementproteiner C6, C7, C8 og C9. Perforinmolekyler settes inn og polymeriseres i målcellemembranen med en mekanisme som ligner den for C9. Ca. 20 perforinmolekyler polymeriserer for å danne et rørformet hull (ca. 16 nm bredde) i målcellemembranen. Gjennom porene kan intracellulære proteiner og ioner av målcelle lekke ut. Til slutt lyser målet ved osmotiske effekter.
2. Granulene i CTLene inneholder også en familie av serinproteaser kjent som granzymes. Som forklart, puncher perforene hullene i målcellemembranen. Deretter går granzym B inn i målcellen gjennom perforinporene. Inne i målcellen aktiverer granzym B caspaser i målcellen. Caspaser forårsaker igjen atomskade og fører til apoptotisk død av cellen (figur 12.5).
3. Bortsett fra perforin- og granzymmediert ødeleggelse av målcellen dreper CTL også målcellen av en annen mekanisme. Aktivering av CTL fører til ekspresjonen av proteinmolekyler kalt Fas ligander (FasL) på overflaten av CTL. Fas-protein er et transmembranprotein på cellemembranen i målcellen.
Binding av FasL (på CTL) med Fas (på målcelle) gir et døds signal til målcellen; og utløser apoptose av målcellen, noe som resulterer i død av målcellen (figur 12.5). Både granzym og FAS-vei initierer en caspas-kaskade av apoptotisk død av målcellen.
Bortsett fra målcelle DNA blir det virale DNA inne i målcellen også fragmentert under apoptisk død av målceller, noe som resulterer i viral eliminering. Etter å ha levert en dødsfall, beveger CTL seg bort fra den angripne målcellen og søker en annen målcelle.
Tilbehørsmolekyler som styrker cellen til cellen-kontakten mellom T-cellen og APC:
Samspillet mellom TCR på T-celle og MHC-antigenpeptid på APC er vanligvis svakt. Derfor må celle-til-cellekontakten mellom T-cellen og APC styrkes. Cell-adhesjonsmolekyler på både T-cellen og APC styrker cellen til cellen-kontakten mellom T-cellen og APC (figur 12.6).
Fig. 12.5: Ulike mekanismer ved hvilke den cytotoksiske cellen angriper målcellen.
Bindingen av MHC klasse 1-antigenpeptidkomplekset på målcellen med TCR av T c- cellen aktiverer TC- cellen. Den aktiverte T c- cellen utskiller enzymer perforin og granzym. Mekanisme 1. Perforin setter seg inn i målcellemembranen. Polymerisering av mange perforinmolekyler på målcellemembranen fører til dannelse av liten pore i målcellemembranen. Målcelleinnholdet lekker ut gjennom porene og følgelig dør målcellen. Mekanisme 2.
Granzymmolekylene kommer inn i målcellen gjennom porene opprettet av perforinene og aktiverer caspasene i målcellen. De aktiverte caspaser fører igjen til apoptotisk død av målcellen. Mekanisme 3. Det aktiverte T c- taket uttrykker FasL (Fas ligand) på sin cellemembran. Hvis målcellemembranen uttrykker Fas-molekyler, binder FasL på T c- cellen til Fas på målcelle og slik binding fører til den apoptiske død av målcellen
T-celler uttrykker et antall adhesjonsmolekyler slik som leukocytfunksjonelt antigen-1 (LFA-1, også kalt CD11a / CD18) og CD2. Disse adhesjonsmolekylene på T-cellen binder til molekyler på APC og fremmer celle-til-cellekontakt. Bindingen av adhesjonsmolekyler initierer sannsynligvis interaksjonen mellom T-cellen og APC. Deretter binder TCR til MHC-antigen-komplekset på APC som fører til signaltransduksjon i T-cellen. Følgelig blir T-cellen aktivert.
Under aktivering av T-cellen er det en forbigående økning i ekspresjonen av tilsetningsmolekyler. Det forbigående uttrykket av tilsetningsmolekyler hjelper i samspillet mellom cellene. Som CD4- eller CDS-molekyler, kan noen av tilbehørsmolekylene også fungere som signalgivere for T-celleaktivering.
Tilgangsmolekylene interagerer ikke med MHC-antigenkompleks. Bindingen av tilsetningsmolekyler mellom T-cellen og APC er uavhengig av bindingen mellom TCR med MHC-antigenkompleks.
Minne T-celler:
Et bemerkelsesverdig trekk ved det oppkjøpte immunforsvaret er dets minne om antigener som tidligere har gått inn i kroppen. Immunresponsene indusert under den første inngangen av antigen til verten kalles primære immunresponser. Under primær immunrespons aktiveres T og B-celler mot det spesielle antigenet. Aktiveringen av T- og B-celler og utviklingen av effektive immunresponser mot antigenet tar 5 til 7 dager i løpet av den første inngangen av antigenet.
Fig. 12.6: Skjematisk diagram av bindinger mellom forskjellige overflatemolekyler av TH- celle og APC og mellom Tc- celle og målcelle.
Bindingene mellom overflatemolekyler styrker samspillet mellom cellene og fører til signaltransduksjon og aktivering av TH- celle eller TC- celle
Men under andre og påfølgende innføring av lignende antigen identifiserer immunsystemet straks antigenet og fester tidlige og effektive immunresponser (referert til som sekundære immunresponser). Sammenlignet med svarene under den første eksponeringen, er responsene under påfølgende eksponeringer tidlige og kraftige. Immunsystemet husker hvert antigen som har kommet inn i kroppen (som en politimann husker en tyv som han fanget en gang).
Virgin T-celler frigjort fra thymus er i hvilestatus og de deler ikke. Hvis antigener ikke aktiverer de jomfruelige T-cellene, dør de jomfruelige T-cellene kort tid etter utgivelsen fra thymus. Tvert imot, hvis den jomfruelige T-cellen aktiveres ved sin kontakt med antigenet, fortsetter T-cellen å leve og dele mange ganger. Noen datterceller blir effektor-T-celler mens andre datterceller blir T-celler i minnet. Effektor-T-cellefunksjonene kreves for den umiddelbare virkning mot antigenet, som allerede er tilstede i verten. Mens minnet T-cellefunksjonene er reservert for fremtidige møter med det tilsvarende antigenet, dersom antigenet skjer for å komme inn i verten igjen.
Når den aktiverende stimulus (antigen) fjernes, reduserer effektor-T-celleaktiviteten over en periode på flere dager.
Minne T-celler har enten lang levetid eller evne til selvfornyelse, og de vedvarer i årevis. Antigen-spesifikt minne CTL er blitt påvist hos mennesker etter 30 år med vaksinasjon.
De jomfruelige T-cellene uttrykker 205 til 220 kD isomerer kalt CD45RA på deres overflate. Mens minnet T-cellene uttrykker en 180 kD isoform kalt CD45RO på deres overflate. Minne T-celler uttrykker også høye nivåer av adhesjonsmolekyler.
Helper T-celledifferensiering i TH1- og TH2- celler:
På 1980-tallet ble det observert i mus at det var to typer hjelper T-celler som utskilt to forskjellige sett med cytokiner. En klasse referert til som THl produserte cytokiner som stimulerte sterk cellulær immunitet, men svakt antistoffrespons. Den andre klassen referert til som produsert den motsatte effekten; cytokinene utskilt av TH2- celler fremkaller sterk antistoffrespons, men relativt svak cellulær respons.
Det ser ut til at TH1- og TH2- celler er avledet fra vanlige TH- celler. Slike differensiering innebærer sannsynligvis en mellomstasjon som heter TH 0-cellen, som kan utskille både IFNγ og IL-4. Det antas at den påfølgende differensiering av TH 0-celler i TH1 eller TH2 er avhengig av virkningene av andre cytokiner (som IL-4 eller IL-12) i miljøet på TH 0-celler.
De cytokiner som utskilles av TH1-celler, synes å spille viktige roller i CMI-responser, mens cytokiner produsert av Tpj2-celler ser ut til å spille en viktig rolle i humorale immunresponser.
Jeg. IL-2 og IFNγ produsert av TH1- celler forbedrer den mikrobielle drapekraften for makrofager. Makrofagerne dreper i sin tur de intracellulære bakteriene.
ii. På den annen side virker IL-4, IL-5 og IL-10 produsert av TH2- celler hovedsakelig på B-celler og induserer antistoffproduksjon og omdannelse av antistoff-klasse. Således virker TH2-cytokiner hovedsakelig mot ekstracellulære mikrober gjennom antistoffer.
Hvordan T H 0 Cell Differensierer til eller T H 2 Cell?
De molekylære hendelsene som er ansvarlige for differensieringen av TH 0-celler i TH1- eller TH2- celler, er ikke kjent. Imidlertid antas det at cytokiner i mikromiljøet av TH 0-celler er de prinsippfaktorer som bestemmer TH 0-celledifferensiering i T H 1 eller fenotyper (figur 12.7).
Jeg. In vitro og in vivo studier har vist at IL-4 inducerer TH 0-cellene for å differensiere til TH2- celler. Men kilden til IL-4 for differensiering er ikke kjent. Mastceller kan være kilden til IL-4 for TH 0-celledifferensiering.
ii. Differensiering av TH 0-celler i TH 1-celler trenger IFNy. Følgende hendelser foreslås for kilden til IFNy:
Intracellulære bakterier (som Leishmania major, Mycobacterium leprae) stimulerer makrofager og de stimulerte makrofager utskiller IL-12.
↓
IL-12 virker på NK-celler og NK-cellene sekreterer i sin tur IFNγ.
↓
IFNy utskilt av NK-celler og IL-12 antas å virke på TH 0-celler og fører til differensiering av TH 0-celler i THl- celler.
Videre, når TH 0-cellene differensierer til THl- celler, er det en tilknyttet inhibering av TH2- cytokinsekresjon. Tilsvarende, når TH 0-celler differensierer i TH2- celler, er det en assosiert inhibering av TH1- cytokinesekresjon.
Fig. 12.7: Differensiering av TH- cellen i TH1- cellen eller TH2- cellen.
Mikromiljøet for TH 0-cellen antas å være ansvarlig for differensieringen av TH 0-cellen i TH1- eller TH2- cellen. De intracellulære bakteriene i makrofagen stimulerer makrofager til å utskille IL-12. IL-12 virker på NK-celle og NK-cellen avhenger i sin tur av IFNγ. IFNγ i mikromiljøet er ansvarlig for differensiering av TH 0-celle i T H 1-celle. På den annen side fører tilstedeværelsen av IL-4 i mikro-miljøet til differensiering av TH 0-cellen i TH 2-celle
Jeg. Derfor fremmer IFNγ ikke bare celledifferensiering, men forhindrer også T H 1-celleutvikling (ved å hemme IL-4-sekresjon).
ii. IL-4 fremmer ikke bare Th2-celledifferensiering, men forhindrer også TH 1-celleutvikling (ved å hemme IL-2 og IFNγ-produksjon).
Denne typen polarisering av immunresponser mot T H 1 eller T H 2 forekommer spesielt i kroniske parasittiske infeksjoner.
Eksempel 1:
TH1- dominert immunrespons er sett i en musestamme infisert med Leishmania major. L. major er en intracellulær parasitt. L.major bor i makrofager og induserer makrofager til å utskille IL-12. IL-12 fremmer et TH1-respons mot L. major. Lymfokinene utskilt av TH1- celler aktiverer i sin tur makrofager for å drepe den intracellulære parasitten. Derimot er det få musestammer, som ikke kan drepe L. major.
I disse musestamlene fører L. større infeksjon til en TH 2-type immunrespons. T H 2-responsen fører hovedsakelig til antistoffproduksjon; men antistoffer er ineffektive mot intracellulære organismer. Siden disse musestamlene ikke utvikler et TH1- respons, aktiveres makrofager ikke (på grunn av fravær av TH1- cytokiner). Følgelig multipliserer L. majoren og dreper musene.
Derfor er utvikling av TH 1-respons viktig for beskyttelse mot L. større infeksjon.
Eksempel 2:
Det er to hovedformer av spedalskhet (forårsaket av bakteriene Mycobacterium leprae), tuberkuloid lepra (mindre aggressiv form, hvor infeksjonen er kontrollert av makrofager) og lepromatøs spedalskhet (mer alvorlig form for spedalskhet, hvor infeksjonen er ukontrollert). Det foreslås at fremme av T H celler i T H 1 eller kan være ansvarlig for utviklingen av disse to ekstreme former for spedalskhet. Utvikling av T H 1 respons inneholder infeksjonen og personen utvikler tuberkuloid form av spedalskhet. Mens utvikling av respons fører til manglende evne til makrofager til å drepe bakteriene; og dette resulterer i spredning av bakterier til mange deler av kroppen og utvikling av lepromatisk spedalskhet.
Bortsett fra kroniske infeksjoner, er TH1- medierte svar funnet i eksperimentelle autoimmune sykdommer. T H 1-responsene er sannsynligvis ansvarlig for vevskader i eksperimentelle autoimmune sykdommer.
Jeg. TH1- responsene er implisert i innavlet stamme av NOD-mus som utvikler diabetes. Det er bevis for at induksjon av TH2- responser i disse musene kan beskytte dem mot diabetes. Injeksjon av IL-4 i NOD-mus forhindrer eller forsinker begynnelsen av diabetes. T H 2-responsene er funnet å være dominerende i allergiske sykdommer.
Sammenlignet med IFNγ-produserende T-cellekloner, ble høyere andel av IL-4-produserende T-cellekloner isolert fra det perifere blod av pasienter med atopiske sykdommer i hud og lunger. cytokiner IL-4 og IL-5 antas å være ansvarlige for patofysiologien av disse betingelsene fordi IL-4 og IL-5 produserer økt IgE-syntese og økt eosinofilproduksjon, henholdsvis.
Nedregulering av T-celle Immunresponser:
Når antigenet er eliminert, er den fortsatte funksjonen av effektor-T-celler ikke lenger gunstig for verten.
Mekanismen for terminering av T-cellefunksjon er ikke fullt kjent. CTLA-4 er et T-celleoverflate-molekyl. Det antas at CTLA-4 virker som en viktig negativ regulator for T-cellefunksjon.
Det ble tidligere forklart at B7-molekylet på APC binder til CD28-molekylet på TH- cellen, og denne binding virker som et viktig samstimulerende signal for TH- aktivering. B7-molekylet på APC kan imidlertid også binde seg til et annet T H- molekyl som kalles CTLA-4. Men, B7-binding med CTLA-4 på TH-celle forårsaker nedregulering av TH -celleaktivering.
CD28 uttrykkes ved å hvile TH-cellen, mens CTLA-4 er fraværende på hvilende TH-celle. CTLA-4 uttrykkes på en aktivert T-celle. Under en immunrespons mot antigen, initieres T-cellen ved binding av CD28 (på T-celle) med B7 (på APC). CD28-binding med B7 virker som et viktig co-stimulatorisk signal for aktivering av TH- celle.
↓
Etter at TH-cellen er aktivert, vises CTLA-4-molekyler på den aktiverte TH-cellen.
↓
Hvis CTLA-4-molekylene på aktivert T H- celle tilfeldigvis binder seg til B7-molekyler (på APC), sendes negative signaler inn i T H- cellen, noe som fører til nedregulering av T H -celleaktivering. Det foreslås derfor at CTLA-4 virker som et regulatorisk molekyl av aktivert T H- celle (figur 12.8).
T-celler med γ / δ Kjerner av ICR:
De fleste av T-cellene i sirkulasjonen uttrykker a- og β-kjeder i deres TCR. Men en liten delmengde (mindre enn 5 prosent) av modne T-celler uttrykker ikke a / p-kjeder i deres TCR. I stedet har de forskjellige aminogruppekjeder betegnet y og δ. De fysiologiske rollene til γ / δ-celler er usikre. Visse γ / δ T-celler anerkjenner ikke-peptidantigener avledet fra mykobakterier in vitro, og betydelig økning i antallet av disse cellene er observert hos pasienter med tuberkulose og andre mykobakterielle infeksjoner.
γ og δ T-cellepopulasjon ser ut til å være en stor populasjon i hud-, tarmepitel- og respiratorisk epitel. Selektiv lokalisering av y / δ T-celler i disse områdene kan være relatert til deres rolle i beskyttelse mot mikrober som kommer inn gjennom disse stedene.
anergi:
B7 molekyler uttrykkes konstitutivt på dendritiske celler. Men makrofager og B-celler uttrykker B7-molekyler etter deres aktivering. Det samstimulerende signalet (mellom CD28 med B7) er essensielt for aktivering og konsekvent proliferasjon og differensiering i effektor-T-celler og minne T-celler.
I fravær av co-stimulerende signal (CD28 og B7) prolifererer T-cellen ikke til tross for TCR og MHC-antigenkompleksbinding. En slik ikke-responsiv tilstand av T-celle refereres til som anergi. IL-2 er essensielt for T-celleproliferasjon. Mangel på samstimulerende signal resulterer i svært lav IL-2-produksjon, og følgelig forekommer T-celleproliferasjonen ikke.
Fig. 12.8A og B: Nedregulering av aktivert T H- celle.
(A) Resting T H cell expresses CD28 molecules on its surface. Binding of CD28 (on resting T H cell) with B7 (on APC) acts as an important co stimulatory signal for the activation of T H cell, and (B) The activated T H cell expresses molecules called CTLA- 4 on its surface. Binding between CTLA-4 (on activated T H cell) with B7 molecule (on APC) is believed to send negative signal into the T H cell, leading to the down regulation of T H cell activation
Suppressor T Lymphocytes:
Apart from helper and cytotoxic subpopulations of T cells, it is proposed that another subpopulation of T cells called suppressor T cell population also exists. Suppressor T cells are suggested to suppress the humoral and CMI responses. However, it is uncertain whether suppressor T cells really contribute a separate functional subpopulation of T cells.
T Lymphocyte Development in Thymus:
The term T cell maturation is used to denote the events within the thymus that lead to the co-ordinated expression of ICRs, co-receptors, growth factor receptors, and adhesion molecules on T cells. These events occur through interactions of T cells with thymic cells. Cytokines, especially IL-7 and thymic hormones are implicated in T cell maturation. The entire mechanisms behind the T cell maturation guided by thymic cells are not known.
Bone marrow releases progenitor T cells into the circulation. The progenitor T cells released from the bone marrow are not mature T cells. Further maturation of T cells occurs in an organ called thymus, situated in the superior mediastinum. The progenitor T cells released form bone marrow into the circulation migrates to the thymus. T cells in the thymus are also referred to as thymocytes.
Thymus is covered by a fibrous capsule from which fibrous bands (trabeculae) penetrate and divide the parenchyma of the thymus into a number of lobules. Histologically each lobule has two distinct regions, the cortex or peripheral region and medulla or central region. The cortex is further divided into an outermost (or subcapsular) cortex and inner (or deeper) cortex (Figure 5.2). The anatomic divisions mentioned above correspond to functionally distinct microenvironments, which support specific phases of thymocyte maturation.
The thymic epithelial cells in the cortex of the thymus have long (about 25 µm) cytoplasmic processes and hence they are known as dendritic epithelial cells. The dendritic epithelial cells interact with the thymocytes and guide the thymocyte differentiation into mature T cells. The thymocyte-dendritic epithelial cell interaction results in the formation of cell complexes called lymphoepithelial complexes. The lymphoepithelial complexes are also called as nurse cells. The thymic nurse cells are composed of a dendritic epithelial cell that has internalized 20 to 40 thymocytes by emperipolesis.
During its stay in the thymus, T cell receptor (TCR) gene rearrangement occurs in the thymocyte.
There are two main purposes behind the TCR-gene rearrangement:
1. TCR (transcribed by rearranged TCR gene) of a T cell should bind to self-MHC molecules [because the TCR recognizes antigen presented in association with self- MHC molecule only]. Differentiating thymocytes capable of binding to self-MHC molecules are allowed to live by a process known as positive selection of thymocytes.
2. The TCRs shouldn't bind to self-peptides of the host. If the TCR binds to a self-peptide, the host tissue itself will be destroyed [a condition known as autoimmunity]. Differentiating thymocyte whose TCR has a high-affinity for self-MHC molecule is eliminated through a process known as negative selection of thymocytes.
Thymus is divided into three anatomical regions, the subcapsular region, the cortical region, and the medullary region. The progenitor T cells from bone marrow enter the thymus and migrate to the subcapsular region. The T cell development starts in the subcapsular region. As the thymocytes differentiate, they move from subcapsular region to cortex region, and then to medullary region.
The progenitor T cells released from the bone marrow are immature T cells. The progenitor T cells do not express CD4, CD8, or TCR molecules on their surface. During their stay in thymus, the thymocytes progress through a series of differentiation stages.
Since the progenitor T cells entering the thymus lack CD4 and CD8 molecules they are called double-negative (CD4 + CD8 – ) thymocytes. The double-negative T cells differentiate and begin to express both CD4 and CD8 molecules on their surface. The thymocytes at this stage expressing both CD4 and CD8 molecules are called double-positive (CD4 + CD8 + ) thymocytes (Fig. 12.1). The double-positive thymocytes also express α and β chains of TCRs.
Positive Selection of Thymocytes:
The T cell can bind to antigen only when the antigen is presented by self-MHC molecule on APC (self-MHC restriction). During their stay in the thymus, TCR- gene rearrangement occurs in the thymocytes. If the TCR-gene rearrangement in a thymocyte results in the formation of TCR, which can bind to self-MHC molecule, such thymocyte is allowed to progress further.
Whereas, a thymocyte whose TCR is unable to bind to self-MHC molecule is eliminated (because such a thymocyte cannot bind to antigen presented by the APC, and hence is of no use to the host). The thymus allows the progression of thymocytes whose TCRs are capable of binding to self-MHC molecules by a process known as positive selection of thymocytes.
1. A double-positive thymocyte whose TCR binds to self- MHC class 1 molecule on the thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the cell stops expressing CD4 molecules and express only CDS molecules. The cell becomes a single- positive (CD8 + ) thymocyte.
2. Another double-positive thymocyte whose TCR binds to self-MHC class II molecule on thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the thymocyte stops expressing CDS molecules and express only CD4 molecules. The cell becomes a single-positive (CD4 + ) thymocyte.
3. Double-positive thymocytes that's TCRs are unable to bind to either self-MHC class I molecule or self- MHC class II molecule don't receive any surviving signals and they die by apoptosis.
Negative Selection of Thymocytes:
T cell differentiation should produce T cells, which should react with foreign antigens, but not self-antigens (If T cells capable of binding to self-antigens are released as mature T cells, they will react with self-antigens and destroy host cells). The purpose of deleting T cells capable of reacting with self-antigens is believed to be achieved through the negative selection of thymocytes.
The details of negative selection are not completely understood. In the medulla of thymus, the positively selected thymocytes interact with the self-MHC class I and class II molecules present on the surface of dendritic cells and macrophages. Some of the positively selected thymocytes have low-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules; while others have high-affinity TCRs for self-antigens presented by self- MHC molecules.
Thymocytes bearing high-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules die by apoptosis. Whereas, thymocytes that are capable of reacting with self-MHC molecule plus foreign antigen are allowed to differentiate further to attain maturity. Single-positive (CD4 + CD8 – or CD4 – CD8 + ) T cells are released into the circulation as mature T cells.
In spite of intense research, there are many questions yet to be answered with respect to the positive and negative selection of T lymphocytes in the thymus.
Superantigens and T cell Activation:
Activation of T H cell occurs when the antigen is presented in association with MHC class II molecule by the APC to the T H cell. Usually, antigens cannot activate T H cells unless the antigen is presented by the APCs. However, there are some antigens (such as bacterial toxins and retroviral proteins) that can activate T H lymphocytes without being processed and presented by APCs and such antigens are called superantigens.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. From outside the cells, the superantigen binds the MHC class II molecule of the APC and the p chain of TCR; and the superantigen acts as a 'clamp' between these two cells (Fig. 12.9). This binding leads to the activation of T H cell.
Upon exposure of the host to superantigens, enormous number T H cells are activated as described above. Activation of enormous number of T H cells results in sudden release of large amounts of cytokines from activated T H cells. Sudden release of large amounts of cytokines is injurious to the host and causes many severe clinical symptoms (such as toxic shock syndrome or food poisoning by Staphylococcus aureus enterotoxin).
Toxic shock syndrome (TSS):
In 1980s, toxic shock syndrome (wherein, the patient develops sudden skin rash, fever, hypotension and even death) became epidemic among young, primarily white woman during menstruation. A strong correlation between TSS and recovery of Staphylococcus aureus from vaginal cultures of affected persons was found. Most of the isolated S. aureus produced a toxin called toxic shock syndrome toxin-1.
This toxin acts as a superantigen and activates massive number of T H cells leading to sudden release of large amounts of cytokines. The sudden release of large amounts of cytokines is responsible for the symptoms. Epidemiologically, TSS was associated with the use of certain brands of hyperabsorbent tampons during menstruation. Public education and removal of such tampons from market has resulted in marked decrease in TSS incidence.
Fig. 12.9: T H cell activation by super antigen.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. The super antigen lies outside the T H cell and APC and binds these two ceils. Like a clamp, super antigen binds to the β chain of TCR and the MHC class II molecule on APC. This binding leads to the activation of T H cell resulting in the release of large quantities of cytokines. The sudden release of large quantities of cytokines by numerous T H cells is responsible for the clinical condition
Superantigens do not bind to the anti-genbinding site of Vβ chain of TCR, which is specific for a particular antigen only. But super antigens bind to β chain outside the variable region. Since super antigens bind outside the TCR-antigen binding cleft, any T H cell expressing a particular Vβ sequence will be activated by a super- antigen. Hence a super antigen can bind to a significant percentage (about 5%) of the total T H population in a host. Consequently massive amounts of cytokines are released leading to systemic toxicity.
