Paroksysmal nattlig hemoglobinuri: kliniske egenskaper, laboratorieundersøkelser og behandling

Paroksysmal nattlig hemoglobinuri: kliniske egenskaper, laboratorieundersøkelser og behandling!

PNH er en ervervet klonal stamcelleforstyrrelse karakterisert ved produksjon av unormale erytrocytter, granulocytter og blodplater.

Feilen i erytrocytene gjør dem mer utsatt for komplement-mediert intravaskulær hemolyse. Hemolysen resulterer i hemoglobinuri som manifesterer seg som mørkfarget urin om morgenen. Begrepet "noctumal" refererer til troen på at hemolysen utløses av acidose under søvn, som aktiverer komplementproteinene for å hemolyse de unormale RBCene; Dette konseptet har imidlertid blitt motbevist; hemolyse forekommer gjennom dagen og faktisk er hemolysen ikke paroksysmal; men urinen konsentrert over natten gir en drastisk endring i farge.

PNH består av en triad av hemolytisk anemi, pankytopeni og trombose.

Pasientene med PNH kan ha forskjellig klinisk presentasjon:

1. PNH-pasientene kan presentere med hemolytisk anemi på grunn av den unormale utsattheten for RBC-membraner til den hemolytiske aktiviteten til komplement.

2. PNH-pasienten kan presentere seg med tromboser i karene (som lever-, buk-, cerebrale og sub-dermale kar).

3. PNH-pasienten kan oppleve mangel på hematopoiesis som kan være mild eller alvorlig, slik som pankytopeni i aplastisk anemi-tilstand (PNH-pasienter kan ha en 10 til 20 prosent sjanse for å utvikle aplastisk anemi, mens 5 prosent av pasientene med aplastisk anemi til slutt utvikle PNH. Forbindelsen mellom disse to sykdommene er ikke kjent). Mangelen på PNH ser ut til å være en genetisk mutasjon som fører til manglende evne til å syntetisere glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankeret.

GPI-ankeret binder et antall proteinmolekyler til den ytre membranoverflaten, inkludert de komplementregulerende overflateproteinerne (decay-aktiverende faktor (DAF) eller CD55, homolog restriksjonsfaktor (HRF) eller C8-bindende protein og membraninhibitor av reaktiv lysis (MIRL) eller CD59].

Disse proteiner på celleoverflaten interagerer med komplementproteiner, spesielt C3b og C4b og dissocierer konverasekompleksene av de klassiske og alternative veier; Dermed stoppes ytterligere komplement aktivering og virkningene av komplementaktivering (dvs. lysis av celler gjennom membranangrepskomplekset C5b-C9).

DAF forstyrrer normalt enzymkompleksene fra enten den klassiske eller alternative vei som aktiverer C3. CD59 hemmer omdannelsen av C9 ved C5b-C8 til et polymerkompleks som er i stand til å trenge inn i cellemembranen.

Bortsett fra komplementregulerende proteiner nevnt ovenfor, blir også følgende proteiner redusert eller fraværende på cellemembranen hos pasienter med PNH.

Jeg. CD58 (leukocytfunksjon antigen 3)

ii. CD14 (endotoksin-bindende proteinreseptor)

iii. CD24

iv. CD16a (Fey-reseptor).

PNH er en ervervet klonisk sykdom på grunn av en inaktivering somatisk mutasjon av et gen på X-kromosomet i en enkelt unormal stamcelle. Genet som er ansvarlig for PNH er på X-kromosom og betegnet fosfatidylinositolglykan A eller PIG-A. Mer enn 120 mutasjoner av PIG-A-genet er blitt beskrevet.

Det berørte genet er viktig for biosyntese av GPI anker. Delvis eller fullstendig fravær av GPI-ankeret resulterer i lave nivåer eller fravær av disse proteinene på den ytre overflaten av cellemembranen. Til nå har det vist seg at ca. 20 proteiner manglet på overflaten av RBC hos pasienter med PNH.

Hos en pasient med PNH finnes både normale kloner av stamceller og abnormale kloner av stamceller. Andelen av de normale og unormale klon stamceller varierer mellom pasienter og over en tid i samme pasient.

Derfor er PNH for tiden definert som delvis eller fullstendig tap av GPI-koblede proteiner på en populasjon av celler i det hematopoietiske systemet. Bortsett fra RBC, mangler også blodplater proteinene på overflaten. Imidlertid påvirkes ikke levetiden til blodplater.

Fraværet av CD59 på blodplater resulterer i eksternalisering av fosfatidylserin, et sted for protrombinaskomplekser og øker dermed tilbøyelighet til trombose. Aktivering av komplement kan indirekte stimulere blodplateaggregasjon og hyperkoagulabilitet som kan utgjøre tendensen til trombose sett i PNH.

Bortsett fra RBC og blodplater, mangler også WBCs disse proteinene på membranoverflaten.

Fenotypisk mosaikk i PNH:

På basis av en in vitro-test for komplement-mediert lys av RBC, som kvantifiserer følsomheten av RBCs for å komplementere, kan tre fenotyper av PNH erythrocytter identifiseres.

Jeg. PNH I er preget av normal eller nær normal følsomhet for RBC som komplement.

ii. PNH II har mellomliggende følsomhet, ca. 3 til 5 ganger mer utsatt enn normale RBCer.

iii. PNH III er preget av 15 til 25 ganger mer mottakelighet for komplement-mediert lys av RBCs.

Blant pasienter med PNH varierer andelen komplementfølsomme og komplement-ufølsomme celler sterkt. Intensiteten av hemolyse hos en pasient med PNH er relatert til størrelsen på PNH-populasjonen.

iv. Hos pasienter som har mindre enn 20 prosent av PNH III erytrocytter, er hemoglobulinemi mild eller uoppdagelig.

v. Med en 20 til 50 prosent PNH III erytrocytpopulasjon, forekommer episoder av brutto hemoglobinuri.

vi. Konstant hemoglobinuri er assosiert med> 50 prosent av PNH III RBCs.

PNH er ikke en immunforsvaret hemolytisk anemi som oppstår på grunn av autoantistoffer. I stedet er det ikke ansvaret for hemolysen i PNH å unngå å regulere den alternative vei for komplementaktivering på RBC. Den alternative vei er i en tilstand av kontinuerlig lavverdig aktivering.

Normale RBC har regulerende molekyler for celleoverflater som hemmer komplementaktivering og forhindrer hemolyse. I motsetning til dette mangler PNH RBCs to viktige komplementmembranregulerende molekyler (DAF og MIRL) og følgelig bukker seg for membranangrepskompleksene (C5b-C9) dannet under komplementaktivering og resulterer i hemolyse. Halveringstiden for komplementfølsomme PNH-RBC er bare ca. 6 dager.

Av de to komplementregulerende proteiner er MIRL viktigere enn DAF i beskyttelse av RBCer fra komplement-mediert lysis. PNH er en sjelden sykdom. Begge kjønnene er like berørt og det er ingen familiær forekomst. Sykdommen kan oppstå i alle aldre, og det er hyppigere blant unge voksne.

PNH er en kronisk sykdom med en median overlevelse på ca 10, 3 år. Morbiditet er avhengig av alvorlighetsgraden av ulike aspekter av sykdommen, hemolysen, knoglemarvsfeil og trombose. Hovedårsaken til døden hos pasienter med PNH er venøs trombose etterfulgt av komplikasjoner av knoglemarvsfeil. Spontan-langvarig remisjon eller leukemisk transformasjon av PNH-klon er rapportert.

Kliniske egenskaper:

Pasientene med PNH kan presentere med noen av de tre syndromene.

1. Pasienter kan presentere med intravaskulær hemolytisk anemi og mørk cola-farget urin. Den klassiske beskrivelsen av PNH er den mørke urinen om natten med delvis rydding i løpet av dagen. Brekninger av hemolyse kan initieres ved infeksjon, kirurgi, hel blodtransfusjon, injeksjon av kontrastfarger, eller til og med alvorlig trening.

2. Venøs trombose:

Lever-trombose resulterer i Budd-Chiari syndrom, som presenterer som plutselig og alvorlig gulsott, magesmerter, en raskt forstørrende lever og opphopning av ascetisk væske. Budd-Chiari syndromet kan føre til vaskulær kollaps og død, eller det kan være sakte og lumsk som fører til leversvikt.

Tarm-trombose kan oppstå med magesmerter, og det kan føre til tarminfarkt. Splenisk venetrombose kan forårsake splenomegali. Cerebral vene trombose: Sykdommelig vene er vanligvis trombosed som gir opphav til papilledema og pseudotumor cerebri. Trombose i huden kan forårsake hevede, smertefulle og røde knuter i huden; nodulene kan avta innen få uker, vanligvis uten nekrose.

3. Mangelfull hematopoiesis resulterer i anemi. I noen tilfeller forekommer nøytropeni og trombocytopeni med hypoplastisk benmarg som ligner aplastisk anemi (aplastiske episoder). Aplastiske perioder kan vare fra uker til år. PNH kan ses med andre stamcelleforstyrrelser, inkludert myelofibrose.

Jeg. Spasm i spiserøret kan oppstå om morgenen og det rydder opp om dagen.

ii. Samtidig med hemoglobinuri, kan impotens forekomme hos menn.

Sykdommen kan gjennomgå delvise tilbakemeldinger og forverringer.

Laboratoriestudier:

iii. Test for intravaskulær hemolyse

en. Serum LDH er forhøyet.

b. Retikulocyttallet økes

c. Fravær eller lavt serum haptoglobin.

d. hemoglobinuria:

Hemolysen kan være intermitterende og dermed avhenger testresultatet av tidspunktet da det er gjort.

iv. Hemosiderinuri er nesten konstant tilstede og ses i MR- og CT-skanning.

v. Direct Coombs test er ofte negativ.

vi. Sukrose hemolyse test:

Sukrose gir et medium med lav ionstyrke som fremmer bindingen av komplement til de røde blodcellene. Pasientens vasket RBC er blandet med ABO-kompatibelt normalt serum og isotonisk (10%) sukrose. Røret inkuberes ved romtemperatur i 30 minutter, sentrifugeres og observeres for hemolyse. (10% hemolyse er positiv og diagnostisk for PNH)

v. Sukkervanntest gjelder det samme prinsippet om å blande blod med sukker og observere for hemolyse.

vi. Syret serumtest (Ham-test): I den surgjorte serumtest aktiveres komplement av den alternative vei og fører til lysen av unormale PNH-celler, som er uvanlig mottakelig for komplement. Pasientens vasket RBC er blandet med ABO-kompatibelt normalt serum og syre.

Etter en times inkubering ved 37 ° C lyseres PNH-cellene. (I PNH blir vanligvis 10 til 50% av cellene lysert.) Pasientens eget serum kan eller ikke resulterer i lysering avhengig av gjenværende komplement i serum. En positiv surgjort serumtest forekommer også i medfødt dyserytropoietisk anemi type II [CDA-II eller arvelig erythroblast-multi-nuklearitet med positiv surgjort serumtest (HEMPAS)]. I denne tilstanden oppstår lys ikke med pasientens eget serum. Disse pasientene har en negativ sukkervann hemolyse test.

vii. Flowcytometri ved bruk av monoklonale antistoffer til CD55 eller CD59 for å detektere CD55 eller CD59 på overflaten av RBC og granulocytter. Granulocytter gir gode mål for flytcytometri. Flowcytometri for å detektere CD55 og CD59 på RBC og granulocytter er bedre enn surgjort serumtest og sukrose lysis test.

viii. Benmarg aspirasjon: Benmarg er vanligvis hypercellulær med normoblastisk hyperplasi, men det kan være hypo-cellulær. Hos noen pasienter er aplastisk anemi den første diagnosen og tegn på PNH manifest senere.

ix. PNH-leukocytter har en lav leukocytt alkalisk fosfatasepoeng (som ligner den for kronisk myelogen leukemi).

x. Imaging studier for å undersøke trombose.

Behandling:

Administrasjon av kortikosteroider daglig under hemolyse og på alternative dager under remisjoner, forbedrer hemoglobinnivåene i ca 70 prosent av pasientene med PNH. Ernæringsjern for å hindre jernmangel er nødvendig; Jernutskifting kan imidlertid stimulere retikulocytose og frigjøre nyere unormale RBCer som fører til forverring av hemolyse; Tilsetning av prednison under jernutskiftningsterapi kan forhindre hemolyse. Daglig administrasjon av 1 mg folsyre er nødvendig.

Androgena hormoner stimulerer erytropois og har blitt funnet å være nyttige. Leuko-utarmede pakket RBCs minimerer alloimmunisering. Vasket RBC hindrer forverring av hemolyse. Trombotiske komplikasjoner trenger akutt heparinbehandling, etterfulgt av oral antikoagulant, som f.eks. Coumadin. Noen ganger kan heparin forverre det trombotiske problemet, sannsynligvis ved aktivering av komplement; Administrasjon av cyklooksygenasehemmere som aspirin eller ibuprofen hindrer dette problemet.

Beinmargepoplasi behandles med anti-tymocytglobulin (ATG) eller benmargstransplantasjon. Hvis en passende søskendonor er tilgjengelig, bør benmargstransplantasjon vurderes så tidlig som mulig. De vanlige kondisjoneringsprogrammene til benmargemottakeren er tilstrekkelige for å utrydde de avvikende PNH-klonene.